目前非小細(xì)胞肺癌EGFR突變的標(biāo)準(zhǔn)一線治療為吉非替尼或特羅凱，一線治療使用奧希替尼能否更好控制疾病、改善患者預(yù)后，也引起了醫(yī)學(xué)界的強(qiáng)烈好奇。
最近一期NEJM雜志發(fā)表了FLAURA臨床研究結(jié)果，就這一問(wèn)題進(jìn)行了解答。這是目前為止樣本量最大的奧希替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究。
研究背景：
第一代和第二代EGFR抑制劑吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的出現(xiàn)顯著延長(zhǎng)了EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，改善了患者的生活質(zhì)量。然而，隨著EGFR-TKI的使用，耐藥和疾病進(jìn)展始終無(wú)法避免，大約50%的患者會(huì)出現(xiàn)EGFR-T790M的耐藥突變。奧希替尼——第三代EGFR抑制劑，可以有效的治療在使用EGFR-TKI后出現(xiàn)的EGFR-T790M耐藥突變，在臨床上已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注。一線治療使用奧希替尼能否更好控制疾病、改善患者預(yù)后，也引起了醫(yī)學(xué)界的強(qiáng)烈好奇。
研究目的：
通過(guò)一項(xiàng)臨床隨機(jī)、雙盲的三期臨床試驗(yàn)，對(duì)比奧希替尼和標(biāo)準(zhǔn)一線治療EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼），對(duì)于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者在療效和安全性的差別。解答關(guān)于一線治療使用奧希替尼能否更好控制疾病、改善患者預(yù)后的疑問(wèn)。
該研究的主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括：OS，ORR，DoR，DCR及HRQoL。
研究方法和結(jié)果：
研究入組標(biāo)準(zhǔn)：
1、未經(jīng)治療的晚期EGFR突變型(19外顯子缺失或者L858R)非小細(xì)胞肺癌患者；
2、≥18歲；
3、WHO體能狀態(tài)0/1分。
分組情況：通過(guò)募集556例未經(jīng)治療的晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者，分別給予奧希替尼治療（279例）和標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療（227例）。
治療方案：
（1）奧希替尼組：每日一次80mg劑量；
（2）標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs治療組(吉非替尼或厄洛替尼組)：吉非替尼每日口服一次250mg劑量；厄洛替尼，每日口服一次150mg劑量。
結(jié)果：
（1）臨床療效：研究人員發(fā)現(xiàn)兩組的疾病應(yīng)答率幾乎一致，但是奧希替尼組中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）顯著高于EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)治療組（18.9月VS 10.2月）,疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了54%，圖1A示。
圖1A
進(jìn)一步對(duì)兩組患者中非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者分析發(fā)現(xiàn)，奧希替尼也展現(xiàn)出非常良好的療效，無(wú)進(jìn)展生存期分別為15.2月VS 9.6月，圖1B示。
圖1B
（2）安全性：兩種治療方式的毒副作用范圍相似，奧希替尼組常見(jiàn)的副作用包括腹瀉、皮膚干燥，對(duì)照組常見(jiàn)副作用為腹瀉和皮炎痤瘡，但是奧希替尼組≥3級(jí)的毒副作用發(fā)生頻率顯著降低（34%對(duì)45%），且患者對(duì)奧西替尼的耐受優(yōu)于吉非替尼和厄洛替尼。Kaplan–Meier生存曲線表明，在治療后的第一個(gè)觀察周期——第6周，兩者的曲線就發(fā)生了顯著的分離，表明，奧西替尼組疾病進(jìn)展要比標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs組慢許多。如圖1D示。
圖1D
研究結(jié)論：
奧希替尼一線治療EGFR突變的NSCLC的臨床療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的一線EGFR-TKIs，并且安全性更好。
討論和思考：
1、總的腫瘤控制時(shí)間，一線治療使用奧希替尼VS依次順序使用EGFR-TKIs，哪個(gè)更有優(yōu)勢(shì)？
從既往數(shù)據(jù)來(lái)看，二線應(yīng)用奧希替尼，腫瘤控制時(shí)間在10至12個(gè)月左右，一線TKI類(lèi)藥物的腫瘤控制時(shí)間也在10至12個(gè)月，那么這部分患者腫瘤總控制時(shí)間在20至22個(gè)月。FLAURA研究提示一線應(yīng)用奧希替尼，其PFS能到達(dá)19個(gè)月，這已經(jīng)接近既往一、二線治療總的控制時(shí)間。因此，奧希替尼有非常好的治療前景，尤其是針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的患者。
2、奧希替尼作為一線治療的其他好處？
奧希替尼用作二線治療，獲益人群只有約50%，因?yàn)橛?0%的患者沒(méi)有EGFR-T790M的突變，如果把奧希替尼放到一線，可能會(huì)有更多的患者獲益。
