本文是孔較瘦發(fā)布的第181篇原創(chuàng)文章
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1992年，Brugada兩兄弟報道了一組家族遺傳性疾病，其臨床特點包括特征性心電圖和高猝死風(fēng)險的室性心律失常，1996年由嚴(yán)干新和Antzelevitch兩位電生理學(xué)家命名為"Brugada綜合征"。
作為上個世紀(jì)最后一個被命名的臨床心臟綜合征，Brugada綜合征的認(rèn)識取得了較大的變化。2002年和2005年， 曾發(fā)布過兩次專家意見，對Brugada心電圖的診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識。2012年，再次發(fā)布了專家意見，對Brugada心電圖的新診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識。
一、認(rèn)識歷史
Brugada心電圖長期以來被認(rèn)為是一種正常變異。早在1953年和1975年Osher及Calo等人就分別注意到右束支傳導(dǎo)阻滯及相關(guān)的右胸導(dǎo)聯(lián)的ST 段抬高的心電圖征象，但當(dāng)時認(rèn)為是由心肌損傷所致。
上世紀(jì)八十年代，東南亞青年人群中一種「睡眠死亡」及「夜間猝死綜合癥」引起了人們的重視。1986年，Pedro Brugada醫(yī)生在一個反復(fù)暈厥的3歲波蘭男孩身上，看到了上述心電圖表現(xiàn)?；純航憬阋灿蓄愃菩碾妶D及臨床特征。
圖1 患兒及其姐姐心電圖改變
1992年，Brugada兄弟在JACC上發(fā)表了關(guān)于此類心電圖異常的第一組病例，描述了8例心臟性猝死患者，其心電圖顯示“右束支傳導(dǎo)阻滯”，QT間期正常伴胸前導(dǎo)聯(lián)V1~V3持續(xù)性ST段抬高，無電解質(zhì)紊亂、心肌缺血及明顯結(jié)構(gòu)性心臟疾病。但是當(dāng)時他們對該病癥發(fā)生心臟性猝死機(jī)制并不清楚。
圖2 Brugada兄弟最早發(fā)表的病例報道
1993年Sumiyoshi提出Brugada 兄弟提出的這一綜合征是突發(fā)性室顫的一種亞型；同年意大利多位學(xué)者認(rèn)為這一綜合征屬于致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）的初始型或隱匿型，揭開了這一疾病認(rèn)知爭議的先河。Brugada兄弟加入論戰(zhàn)陣營，認(rèn)為這種疾病并沒有心臟結(jié)構(gòu)異常，所以和ARVC是兩個不同的概念。
圖3 Naccarella發(fā)表評論文章，稱上述心電圖改變，實際上就是ARVC的隱匿或者早期改變，并不是一種新的臨床綜合征
圖4 作者發(fā)表簡潔回信：親，不要混淆概念……
其后，類似的報道逐漸增多，1996 年，華人學(xué)者嚴(yán)干新教授在一篇文章中探討了心電圖上J波的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，并首先以Brugada 兄弟之名來為這一綜合征命名。
這一綜合征被提出后， Martini 開始宣稱其才是最早的發(fā)現(xiàn)者，并表示他們在1989 年就已經(jīng)描述了這一綜合征。查閱其當(dāng)年的文章，可見其報道中僅有兩例患者具備類似心電圖改變，其患者心肌細(xì)胞活檢，可見明顯的心內(nèi)膜纖維化，所以可能仍然是心肌瘢痕有關(guān)。
圖5 Martini在1989年所報道的6例患者心電圖匯總
二、分類及心電圖標(biāo)準(zhǔn)
2002年首個關(guān)于Brugada 綜合征的有國際影響的研討會召開，從基礎(chǔ)研究、基因?qū)用?、診斷的補(bǔ)充及電生理等方面進(jìn)行了討論，并首次展示了該綜合征等心電向量圖，同時也討論了該綜合征的體育運動和治療的指南。2005年這一專家共識得到修訂，兩次共識將Brugada心電圖改變分為三型。
1型為穹窿型，表現(xiàn)為ST段抬高≥2 mm，隨后是倒置的T波；
2型為馬鞍型，表現(xiàn)為ST 段抬高≥2 mm，抬高的ST段逐漸下降，最低點≥1 mm，隨后是正向或雙向的T波；
3型表現(xiàn)為右胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高<1 mm，馬鞍型或穹窿型。
圖6 三種類型Brugada綜合征的心電圖特點
隨著認(rèn)識伸入，人們發(fā)現(xiàn)，上述標(biāo)準(zhǔn)中的2型和3型心電圖之間形態(tài)差異很小，藥物激發(fā)試驗?zāi)苁?型變?yōu)?型心電圖，對于預(yù)后判斷和危險分層沒有意義?；诖?，2012年最新專家共識中，將原2型和3 型合并，并對右胸導(dǎo)聯(lián)上的心電圖給出了更為細(xì)化的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和新的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1型為穹窿型，心電圖詳細(xì)特征如下。①在QRS終末部位，ST段快速上升，抬高≥2 mm，然后ST段呈凹面向上或直線型緩慢下降，也有少數(shù)穹窿型的ST段抬高在l~2 mm之間；②無明顯的r'波；③最高的抬高部位不對應(yīng)J點部位；④抬高的ST段在40 ms處，高度下降至≤4 mm；⑤ST段抬高的最高點在>40 ms但<80 ms處；⑥繼以負(fù)向而對稱的T波；⑦QRS時間長于右束支阻滯，V1和V6導(dǎo)聯(lián)形態(tài)不匹配。
圖7 Brugada綜合征1型心電圖改變
2型為馬鞍型，心電圖詳細(xì)特征如下。①r'波抬高（通常與J點不對應(yīng)）≥2 mm；②r'波的降支與ST段的起始重疊（不易識別）；③ST段抬高的最小值≥0.5 mm；④V2導(dǎo)聯(lián)上ST段后繼以正向T波，V1導(dǎo)聯(lián)上T波形態(tài)多變；⑤r'波形態(tài)特征對于鑒別診斷十分有用；⑥QRS時間寬于其他原因引起V1導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)r'波的QRS時間，V1和V6導(dǎo)聯(lián)形態(tài)不匹配。
圖8 Brugada綜合征2型心電圖改變
三、其它心電圖標(biāo)準(zhǔn)
①Corrado指數(shù)：V1和V2導(dǎo)聯(lián)上高聳的QRS-ST（STj）和ST80的比值。Corrado指數(shù)>1為陽性，為Brugada心電圖改變；指數(shù)<1，提示其他原因引起V1導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)r'波；
圖9 Brugada綜合征及早期復(fù)極Corrado指數(shù)計算示意圖
②β角：S波的上升支與r'波降支之間的夾角，β角>58°為Brugada心電圖改變；
③r'波三角：高聳的r'波最高點之下5 mm處的底線，底線>3.5 mm為Brugada心電圖改變。
圖10 Brugada綜合征β角及r'波三角底線測量示意圖
右胸前導(dǎo)聯(lián)向上移動至第2或第3肋間隙，或者使用雙極胸導(dǎo)聯(lián)可增加檢出這些異常的敏感性。左側(cè)胸導(dǎo)聯(lián)S波增寬是RBBB的特征，但是大多數(shù)BS患者無這種特征。
四、Brugada模式與綜合征
并非所有具備上述心電圖改變的患者，均可以診斷為Brugada綜合征。其實只有1型Brugada心電圖有較強(qiáng)的診斷意義，2型Brugada心電圖不能作為診斷依據(jù)。
如患者表現(xiàn)出自發(fā)或藥物誘發(fā)的1型心電圖特征，并有以下條件之一者，即可確診Brugada綜合征，①家族史：家族成員心臟猝死<45歲或親屬中有1型心電圖者；②心律失常相關(guān)的癥狀：暈厥、夜間瀕死樣呼吸；③心律失常：多形性室性心動過速或心室顫動。若患者無上述臨床表現(xiàn)，僅有心電圖異常，則認(rèn)為刺死患者猝死風(fēng)險較低，僅診斷為Brugada模式，而非Brugada綜合征。
五、發(fā)病機(jī)制
許多不同的致病因素可能導(dǎo)致了這類臨床表現(xiàn)，包括右室畸形、心肌鈉通道的SCN基因突變、自主神經(jīng)張力、發(fā)熱以及可卡因和某些精神藥物的使用。雖然遺傳性因素占重要地位，但與之有關(guān)的基因突變，其實可以在很多心肌病和離子通道疾病中存在。
圖11 與Brugada綜合征相關(guān)的基因突變，實際上這些基因突變也見于其它離子通道疾病
鈉通道基因突變：鈉通道的缺陷減少了鈉離子的內(nèi)向流動，從而縮短了正常動作電位的持續(xù)時間。右心室流出道的心外膜有一明顯而短暫的外向離子流，稱為Ito，它在鈉離子內(nèi)流減少的情況下導(dǎo)致動作電位明顯縮短。鈉通道異常與ST段抬高之間的關(guān)系尚不完全清楚。心室肌包括至少3種在電生理上存在差異的細(xì)胞類型：心外膜細(xì)胞、心內(nèi)膜細(xì)胞和M細(xì)胞。BS患者在右胸前導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)ST段抬高和T波倒置的原因被認(rèn)為是，心外膜細(xì)胞和可能是M細(xì)胞而非心內(nèi)膜細(xì)胞的動作電位發(fā)生了改變。因此產(chǎn)生的跨心室壁復(fù)極離散度導(dǎo)致跨壁電壓梯度的出現(xiàn)；跨壁電壓梯度在心電圖上表現(xiàn)為ST段抬高，以及非侵入性心電圖定位顯示，跨心室壁的復(fù)極離散度僅存在于右室流出道。
微觀結(jié)構(gòu)異常與纖維化：BS通常不伴有結(jié)構(gòu)性心臟病。標(biāo)準(zhǔn)的心臟檢測，包括超聲心動圖、負(fù)荷試驗和心臟磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)常顯示無異常。然而，把BS歸類為表面正常的心臟疾病可能更準(zhǔn)確，因為一些證據(jù)顯示，BS患者的心臟有輕微的結(jié)構(gòu)性或微觀異常，包括右室流出道的擴(kuò)張以及局限性炎癥和纖維化。自發(fā)性1型心電圖模式患者與藥物誘發(fā)性1型心電圖模式患者和對照者相比，心臟MRI顯示的右室流出道明顯擴(kuò)大，而且左右心室的射血分?jǐn)?shù)也輕度降低。這些差異沒有足夠大，不足以幫助診斷，卻提供了心臟存在輕微結(jié)構(gòu)性異常的進(jìn)一步證據(jù)
室性心律失常與2相折返：在心外膜內(nèi)，不應(yīng)期不同的相鄰心肌細(xì)胞可通過一種獨特的折返類型(稱為2相折返)，來產(chǎn)生啟動持續(xù)性心律失常的觸發(fā)因素(如，緊密偶聯(lián)的早搏)。在鈉通道缺陷的心肌細(xì)胞中，初始除極減弱(0相)，Ito的平衡作用(1相)可能更加明顯。在Ito子流更大的右室流出道心外膜中，這種現(xiàn)象更為突出。綜合效果是導(dǎo)致初始除極減少，由此減少了維持2相除極狀態(tài)的鈣通道的激活。因此，心肌動作電位的2相可被明顯縮短。鈉通道功能受損的細(xì)胞可能無法傳播動作電位，從而導(dǎo)致局限性傳導(dǎo)阻滯。然而，由于2相的縮短，這些相同的細(xì)胞比周圍細(xì)胞的不應(yīng)期更短，并且更早恢復(fù)興奮性。局限性傳導(dǎo)阻滯和不應(yīng)期縮短這兩者一并提供了局部折返的基礎(chǔ)，此情況下的局部折返稱為2相折返。由2相折返所致的緊密偶聯(lián)室性早搏，可能會促發(fā)持續(xù)性室性心律失常。
圖12 Brugada綜合征及正常人動作電位的區(qū)別
自主神經(jīng)張力：夜間發(fā)作的相關(guān)快速性心律失常，以及自主神經(jīng)張力的藥物調(diào)節(jié)所致典型心電圖變化的改變，提示交感和副交感神經(jīng)張力的失衡可能在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用
發(fā)熱：體溫升高可增加Brugada心電圖的檢出率。
可卡因濫用：可卡因的作用類似于Ⅰ類抗心律失常藥物，通過阻滯心臟鈉通道產(chǎn)生局部麻醉作用；這可能解釋了可卡因與Brugada模式的關(guān)系。
精神類藥物使用：其他能阻滯心臟鈉通道的藥物包括過量的神經(jīng)阻滯藥物或三環(huán)類抗抑郁藥，與一過性Brugada模式心電圖相關(guān)。
六、藥物激發(fā)試驗
在Brugada 2型心電圖模式患者中，使用藥物后，偶爾可顯露處Brugada 1型心電圖模式。然而，并不是所有的Brugada 2型心電圖模式患者都需要進(jìn)行藥物激發(fā)試驗。對于有經(jīng)證實的VF、多形性VT、原因不明且高度提示快速性心律失常的暈厥或者有夜間瀕死狀呼吸的患者，沒有必要做藥物激發(fā)試驗。不管藥物激發(fā)試驗的結(jié)果如何，這些有癥狀患者中的大多數(shù)都會接受ICD。
對于靜息心電圖顯示為Brugada 2型或3型心電圖模式，且有小于45歲發(fā)生SCD的家族史和/或有Brugada 1型心電圖改變的家族史，建議進(jìn)行藥物激發(fā)試驗。
對于靜息心電圖顯示為Brugada 2型或3型心電圖模式，但無癥狀且無SCD家族史的患者，不推薦進(jìn)行藥物激發(fā)試驗。
一些鈉通道阻滯藥物可用于藥物激發(fā)試驗，但沒有證據(jù)表明哪種藥物對BS的診斷更有效。不同藥物的推薦劑量包括：
氟卡尼–2mg/kg，靜脈給藥，持續(xù)10分鐘；或者400mg口服
普魯卡因胺–10mg/kg，靜脈給藥，持續(xù)10分鐘
阿義馬林–1mg/kg，靜脈給藥，持續(xù)5分鐘
吡西卡尼–1mg/kg，靜脈給藥，持續(xù)10分鐘
圖 13 使用阿義馬林激發(fā)試驗前后心電圖改變
終止藥物激發(fā)試驗的指征包括：
出現(xiàn)診斷性的Brugada 1型心電圖模式、
Brugada 2型心電圖模式患者的ST段抬高大于等于2mm
出現(xiàn)室性早搏或其他心律失常
QRS波群增寬，增寬大于等于30%基線值
七、基因檢測
BS的基因檢測通常涉及SCN5A基因測序，SCN5A基因負(fù)責(zé)編碼心肌鈉通道的α亞基；BS基因檢測目前已商業(yè)化，且該檢測可有助于證實疑似診斷為BS的患者是否存在基因突變。
對于臨床診斷為BS的患者，基因檢測也可能用于家族性篩查和風(fēng)險分層。然而，BS的基因和臨床異質(zhì)性限制了基因檢測的實用性，因為沒有SCN5A基因突變并不能排除BS，而檢測到SCN5A基因突變也不能確診BS。
因為BS是常染色體顯性遺傳模式伴不同的外顯率，所以確診BS患者的所有一級親屬都應(yīng)進(jìn)行篩查，即臨床病史詢問和12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。僅表現(xiàn)為Brugada綜合征心電圖者，不建議進(jìn)行基因檢查。
八、器械治療
診斷為BS的患者的治療主要集中在通過ICD終止任何室性心律失常。預(yù)防BS患者發(fā)生心律失常的初始藥物治療嘗試取得的成功相對較少，所以幾乎所有BS患者的一線治療是植入ICD。然而，出現(xiàn)復(fù)發(fā)性室性心律失常導(dǎo)致ICD電擊的BS患者可能需要抗心律失常藥物的治療，以降低ICD的電擊頻率。與BS患者不同，僅呈現(xiàn)Brugada心電圖模式的患者不需要任何特定治療。而射頻消融是Brugada綜合征患者的一個替代選擇。
圖14 射頻消融可以改變ST段抬高模式，有助于減少室速發(fā)作
九、藥物治療
對于在SCA后存活的BS患者或者有被認(rèn)為有室性快速性心律失常導(dǎo)致暈厥的病史的患者，抗心律失常藥物治療在以下兩種情況中可考慮使用：
對于拒絕植入ICD的患者，或因期望壽命減少或嚴(yán)重共存疾病而被認(rèn)為不適合植入ICD的患者，建議采用奎尼丁或胺碘酮進(jìn)行初始治療。
對于植入ICD的患者，若因復(fù)發(fā)性心律失常導(dǎo)致ICD電擊，建議使用胺碘酮治療，但奎尼丁也是此類患者的一種選擇。
西洛他唑是一種磷酸二酯酶抑制劑，可破壞血小板聚集，它已被批準(zhǔn)用于治療間歇性跛行；西洛他唑可能通過介導(dǎo)因心率增加所致的鈣離子流增加和Ito減少，從而為BS患者提供有益的效果。
