一、斷食療法的種類
飲食干預(yù)主要包括飲食結(jié)構(gòu)及飲食熱量干預(yù)，后者又分為2種形式。一種是持續(xù)熱量限制(continuousenergy restriction)，指在干預(yù)過程中每日攝入的熱量均減少20%～40%，但每日保證進(jìn)食的次數(shù)[2]。另一種則是斷食療法，常以間歇性斷食(intermittent fasting)的形式應(yīng)用于臨床研究與實踐中[2,6]。間歇性斷食是指在斷食干預(yù)期間僅攝入極低甚至不攝入能量，而在非斷食干預(yù)期可恢復(fù)正常飲食，并進(jìn)行多次循環(huán)。其中斷食干預(yù)的持續(xù)時間從12 h到長達(dá)3周不等[6,7]。斷食期間的能量攝入也各有差別，從絕對的禁食禁水到可允許攝入日常需要能量的20%～25%不等[8]。因此，斷食療法衍生出各種不同形式，其中研究最多的包括隔日斷食法、時間限制飲食法和宗教相關(guān)的斷食飲食等。時間限制飲食法是指1 d內(nèi)設(shè)定一段時間的進(jìn)食窗，其余時間保持禁食，以此延長每日不攝入能量的時間[6]。宗教相關(guān)斷食飲食則是在某些宗教節(jié)日進(jìn)行時間不等的斷食飲食，包括穆斯林齋月中每日12 h禁食禁水(ramadan fasting)等[8]。斷食療法執(zhí)行過程中的具體形式包括隔日完全斷食、每周中2 d極低熱量飲食、1 d 20 h內(nèi)禁食、持續(xù)4～5 d斷食模擬飲食(fasting mimicking diet)等[6]。其中斷食模擬飲食是指以低熱量甚至極低熱量飲食代替完全無熱量攝入的斷食方式[9]。既能保留斷食帶來的獲益，又保證基礎(chǔ)熱量及微量元素的攝入。多項研究證實，斷食療法在減重及改善代謝等方面的效果不劣于持續(xù)熱量限制，并且相較持續(xù)熱量限制能夠降低營養(yǎng)不良等不良反應(yīng)的發(fā)生率[10,11]。
二、斷食療法與肥胖
斷食療法最首要的效應(yīng)為減輕體重、優(yōu)化機(jī)體組成。目前，研究最普遍、數(shù)據(jù)最完善的斷食方法是間歇性斷食中的隔日斷食法。動物實驗顯示，隔日斷食法可減少內(nèi)臟脂肪面積，縮小脂肪細(xì)胞體積，增加脂聯(lián)素水平[12]。在臨床試驗中，應(yīng)用隔日斷食療法8～12周，受試者體重減輕可達(dá)3%～7%，腰圍減少5～7 cm，主要為內(nèi)臟脂肪減少[13,14,15]。在斷食日僅加1餐約含機(jī)體所需熱量25%的食物，可有效避免減重過程中去脂體重的下降[15,16]。相較于持續(xù)熱量限制，應(yīng)用隔日斷食法減重的受試者，在隨訪2年后體重反彈的風(fēng)險也未增加[17]。其他形式的間歇性斷食法受試12～24周可減重3%～9%不等[18,19,20]。Wei等[21]介紹的斷食模擬飲食的飲食方式，要求健康受試者每個月僅連續(xù)5 d攝入極低熱量飲食，3個周期即可使體重減輕2.6 kg，體重指數(shù)下降0.9 kg/m2，腰圍減少4.1 cm。而在減重后應(yīng)用間歇性斷食法維持體重，有效期可長達(dá)1年[12]。在各項臨床試驗中，斷食療法的安全性和可耐受性也得到了證實[10,11,17]。斷食療法減輕體重的效用主要源于熱量攝入的限制，在相同卡路里攝入條件下改變飲食結(jié)構(gòu)，如蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物的組成，則對減重效果無特殊貢獻(xiàn)[22,23]。
體重減輕是機(jī)體攝入與消耗的能量保持負(fù)平衡狀態(tài)所產(chǎn)生的效應(yīng)。斷食療法不同程度地減少能量攝入是其保證能量負(fù)平衡的主要途徑。近期研究顯示斷食療法同時也可增加脂肪組織的能量消耗。Li等[24]發(fā)現(xiàn)，隔日斷食法可促進(jìn)白色脂肪棕色化，其機(jī)制為影響腸道菌群中放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門和柔膜菌門及醋酸鹽、乳酸鹽等代謝物的含量，進(jìn)而增加MTC1的表達(dá)，而不依賴于傳統(tǒng)的腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor, β-AR)通路及血清成纖維細(xì)胞生長因子21(serum fibroblast growth factor 21, FGF21)通路。Hatting等[25]有關(guān)棕色脂肪組織的研究證明，斷食后的再進(jìn)食可使棕色脂肪細(xì)胞中CDC樣激酶2(CDC-like kinase 2, CLK2)增加，消除了蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活因子cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)去磷酸化，增加解耦聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1)含量，從而促進(jìn)產(chǎn)熱效應(yīng)，增加能量消耗。上述研究從增加脂肪組織能量消耗角度入手，為斷食療法的減重機(jī)制做了新的補(bǔ)充。
三、斷食療法與代謝性疾病
1．改善糖代謝：
斷食療法改善糖代謝的效用主要表現(xiàn)為降低血糖、胰島素水平及增加胰島素敏感性。動物實驗證明隔日斷食法可導(dǎo)致小鼠的空腹血糖、胰島素水平降低，胰島素抵抗減少和肝臟胰島素敏感性提高[12]。斷食療法對改善糖代謝的作用速度可能是十分迅捷的，Perry等[26]僅對大鼠進(jìn)行3 d的極低熱量飲食喂養(yǎng)，就可觀察到高血糖和胰島素抵抗的改善。但也有研究報道在應(yīng)用間歇性斷食法喂養(yǎng)Sprague-Dawley大鼠8個月后出現(xiàn)氧化損傷導(dǎo)致胰島素受體失活，進(jìn)而導(dǎo)致糖耐量受損的現(xiàn)象[12]。臨床試驗證明斷食48 h可抑制糖原分解，導(dǎo)致血糖降低20%、葡萄糖生成和利用減少25%，而糖異生作用并未補(bǔ)償性的增高[27]。在2型糖尿病患者中，斷食72 h可使空腹血糖下降多達(dá)69 mg/dl[28]。上文提及的斷食模擬飲食斷食方法應(yīng)用于患病高風(fēng)險的亞組人群，可使空腹血糖下降11.8 mg/dl，并具有更加明顯的降低三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)的作用[21]。在健康人群中，斷食療法也可增加糖的攝取率、改善糖代謝，而扣除體重下降的影響后，這些獲益仍然存在[29,30]。然而目前仍缺乏干預(yù)時間更長、具備非飲食干預(yù)減重方式對照組的臨床試驗，來進(jìn)一步確證上述結(jié)果。
研究顯示斷食療法改善糖代謝的作用并非完全由于熱量限制，具體機(jī)制還涉及抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)自噬作用，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路，增加胰島素受體通路敏感性，增強(qiáng)線粒體功能，促進(jìn)胰島細(xì)胞再生等[31,32,33]。動物實驗顯示，持續(xù)3 d的極低熱量飲食是通過降低肝臟乙酰輔酶A水平、減少糖異生作用、抑制三酰甘油-二酰甘油-蛋白激酶Cε(triacylglycerol-diacylglycerol-protein kinase Cε，TGA-DAG-PKCε)通路激活，從而改善肝臟胰島素敏感性來實現(xiàn)改善糖代謝的作用[33]。研究證明隔日斷食法可增加肥胖小鼠神經(jīng)元素3(neurogenin 3, Ngn3)的表達(dá)，恢復(fù)胰島的自噬流，減少胰島細(xì)胞凋亡，而在繼發(fā)性溶酶體缺陷的小鼠中，則無此效應(yīng)，因此，斷食改善糖代謝的作用可能與自噬-溶酶體通路相關(guān)[34]。另外，斷食療法還具有促進(jìn)胰島細(xì)胞再生的作用，Cheng等[4]對2型糖尿病小鼠進(jìn)行4 d斷食模擬飲食的周期性斷食喂養(yǎng)，可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，恢復(fù)胰島功能。研究者發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷斷食-再進(jìn)食的周期性過程，可使胰島細(xì)胞經(jīng)歷體積和數(shù)量的減小再恢復(fù)，同時伴有未分化細(xì)胞數(shù)量增加，并再分化為具備功能的胰島β細(xì)胞。其機(jī)制主要為斷食模擬飲食可抑制胰島細(xì)胞的蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)或mTOR通路，增加Ngn3的表達(dá)，從而有效促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生，逆轉(zhuǎn)胰島功能的衰竭。
2．改善脂代謝：
多項研究證明，斷食具有降低總膽固醇、三酰甘油、LDL-C，增加高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)水平的作用[14,15,16,17,35]。應(yīng)用不同方式的斷食療法可使得膽固醇降低5～88 mg/dl，三酰甘油降低3～64 mg/dl，LDL-C降低1～47 mg/dl不等[36]。如在1項為期6個月的隔日斷食法的隨機(jī)對照研究中，可觀察到受試者總膽固醇水平平均下降4.3 mg/dl，三酰甘油降低19.1 mg/dl，而HDL-C則增加了8.4 mg/dl[37]。此外，斷食療法對血脂譜組成也具有優(yōu)化作用，可使得LDL-C顆粒直徑增大，HDL-C水平升高[18,38,39]；在攝入熱量不變的情況下，這一效應(yīng)也同樣存在[40]。斷食狀態(tài)下，肝臟中過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1 α (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α)水平升高，從而導(dǎo)致脂肪酸氧化增加[41]。研究觀察到斷食18～24 h可使脂肪酸氧化增加50%以上，而糖類的氧化則減少達(dá)50%[7]。從而促進(jìn)肝細(xì)胞中三酰甘油的消耗。而HDL-C的增加可能由于脂肪組織減少使得膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)表達(dá)下降相關(guān)[42]。另外斷食可降低膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2 (sterol regulatory element-binding protein 2, SREPB-2)的表達(dá)，減弱膽固醇合成相關(guān)酶的作用，產(chǎn)生改善脂代謝的作用[43]。斷食產(chǎn)生的除熱量限制及體重減輕以外的改善脂代謝的機(jī)制還有待進(jìn)一步證實。
3．改善心腦血管疾病預(yù)后：
斷食療法除減輕體重、改善糖脂代謝外，還具有降低靜息心率、血壓及高同型半胱氨酸血癥的作用，減少了心腦血管疾病發(fā)生的危險因素[20]。系統(tǒng)綜述研究也證明，斷食療法可降低心血管疾病發(fā)生率，比值比為0.37[10]。其作用機(jī)制可能與活化NF-E2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2, Nrf2)，減少氧化應(yīng)激，降低瘦素水平，升高脂聯(lián)素水平，活化單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)，抑制糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGE)及其受體(receptor of AGE, RAGE)信號通路，抑制炎癥因子如白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-17A、腫瘤壞死因子(TNF)-α等的表達(dá)有關(guān)[44,45]。另外，熱量限制可增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)水平，降低上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激[46]。eNOS催化產(chǎn)生的一氧化氮一方面通過擴(kuò)血管作用減低血壓，另一方面具有抗血管平滑肌增殖、抑制血小板聚集和炎癥細(xì)胞附著的作用，在預(yù)防動脈粥樣硬化方面有重要意義[47,48]。此外，有研究證明，斷食療法可減少心肌梗死所致的心肌損傷[49]。其機(jī)制主要和調(diào)節(jié)自噬，升高缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor 1, HIF-1)水平，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在心肌組織中的表達(dá)有關(guān)[50]。
四、斷食療法的其他獲益
斷食產(chǎn)生的獲益源于2個方面[13]：(1)短期效應(yīng)，即限食所導(dǎo)致的代謝改變、適應(yīng)性效應(yīng)與再進(jìn)食后各器官組織的再生作用。(2)長期效應(yīng)，即體重下降所帶來的代謝改善。而降低腫瘤發(fā)生率和延緩衰老是目前斷食療法的另外2個研究熱點。
1．降低腫瘤發(fā)生率，增加化療敏感性：
多項研究顯示，間歇性斷食可使小鼠乳腺癌發(fā)生率降低40%～80%[51]。1周僅斷食1 d也能有效延緩P53缺陷小鼠的腫瘤發(fā)生時間[52]。在有關(guān)小鼠轉(zhuǎn)移性腫瘤的研究中，聯(lián)合斷食與化療的無瘤生存率可達(dá)到20%～60%[53,54]。斷食療法延緩腫瘤發(fā)生的作用可能由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞對應(yīng)激的抗逆性和敏感性不同。斷食作為一種低強(qiáng)度的應(yīng)激源，可刺激正常細(xì)胞增強(qiáng)抗逆性，而腫瘤細(xì)胞則無法適應(yīng)相對嚴(yán)苛的生存條件[55]。此外，IGF-1水平升高和腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)，短期斷食可導(dǎo)致IGF-1水平下降，可能對氧化應(yīng)激造成的DNA損傷具有保護(hù)作用[2]。然而斷食導(dǎo)致的游離脂肪酸及酮體升高同時也是某些腫瘤發(fā)生的危險因素[56]。各種不同種類的斷食療法對延緩腫瘤發(fā)生、改善腫瘤預(yù)后的機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究探討及證實。
2．延緩衰老：
斷食療法具有改善炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化所致衰老表現(xiàn)的作用[6]。在各項隔日斷食法的研究中，由于試驗動物的種類和開始斷食的時間點不同，結(jié)果從陰性到延長壽命多達(dá)30%不等[57,58]。機(jī)制主要包括減少炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，抑制mTOR通路，激活自噬和生酮作用[2]。然而，近期Xie等[59]對隔日斷食法喂養(yǎng)小鼠的100余種衰老相關(guān)的表型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)隔日斷食喂養(yǎng)只對其中7種表型有改善作用。因此，斷食療法延緩衰老的機(jī)制還具爭議，仍需進(jìn)一步研究明確。
五、討論與展望
人們對斷食的研究與探索由來已久，早在20世紀(jì)40年代，就已有關(guān)于限制飲食可使正常體重人群代謝獲益的報道[13]。隨著研究的深入，近年來人們發(fā)現(xiàn)通過斷食可使機(jī)體長期處在能量供應(yīng)不足的適應(yīng)性狀態(tài)，并因此獲益。盡管目前該獲益的作用機(jī)制尚不明確，但多篇報道提示斷食所帶來的機(jī)體獲益并非單純依賴于能量攝入不足所導(dǎo)致的體重下降，而是一系列獨立于體重的適應(yīng)性變化所致[5,29,30]，提示機(jī)體在斷食情況下可發(fā)生多種復(fù)雜的分子變化，有待進(jìn)一步研究。
在臨床應(yīng)用方面，目前隔日斷食法、斷食模擬飲食等方法已逐漸成為肥胖癥有效治療手段之一，但斷食的最佳方式仍有待進(jìn)一步探索。對于患病者與正常人群，斷食療法的效用及作用機(jī)制是否有量或質(zhì)的差別，如何才能找到既發(fā)揮最大有效性又確保安全性的平衡點，中青年人與老年人對斷食療法的作用反饋是否一致，何時是開始斷食療法的適當(dāng)階段，這一系列問題的解答還需相關(guān)基礎(chǔ)及臨床試驗的進(jìn)一步開展。
盡管目前對于斷食療法的臨床研究還存在種種困難，但是斷食療法所帶來的多種生理性獲益已獲得較為一致的肯定，因此深入探討斷食療法的作用機(jī)制意義重大。
參考文獻(xiàn) （略）
關(guān) 注 官 微
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