日本筑波大學(xué)學(xué)者發(fā)表在Journal of Personalized Medicine的一篇述評(píng)回顧，從日本粒子治療的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用綜合探討粒子治療在多學(xué)科治療中的應(yīng)用，并對(duì)粒子治療未來的發(fā)展前景進(jìn)行展望。日本粒子治療設(shè)施的發(fā)展及粒子治療臨床聯(lián)合應(yīng)用詳情見《日本放射治療回顧：從粒子治療（質(zhì)子、碳離子、硼中子俘獲治療）談起（一）》《日本放射治療回顧：從粒子治療（質(zhì)子、碳離子、硼中子俘獲治療）談起（二）》及《日本放射治療回顧：從粒子治療（質(zhì)子、碳離子、硼中子俘獲治療）談起（三）》。這篇文章主要給大家介紹粒子治療和其他癌癥治療方式的綜合應(yīng)用，聯(lián)系質(zhì)子中國(guó)小編(微信號(hào)：ProtonCN)獲取全文。
多學(xué)科治療與粒子治療結(jié)合的基礎(chǔ)研究
近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，癌癥治療的內(nèi)容和質(zhì)量有了很大的發(fā)展。通過發(fā)明和改進(jìn)能夠?qū)⑿碌闹委煾拍詈头椒ㄒ肱R床實(shí)踐，粒子治療實(shí)現(xiàn)醫(yī)療設(shè)備高精度放射治療，為癌癥治療帶來了進(jìn)步。使用現(xiàn)代診斷成像技術(shù)及早發(fā)現(xiàn)早期癌癥有助于提高癌癥患者的生存率；然而，許多晚期癌癥使用單一治療方法的臨床結(jié)果仍然令人失望。因此，將放療與手術(shù)、化療、分子靶向治療或免疫治療相結(jié)合的多學(xué)科治療應(yīng)用于晚期癌癥可改善臨床結(jié)果。粒子治療如何與其他治療聯(lián)合使用？最近的基礎(chǔ)生物學(xué)研究報(bào)告了質(zhì)子有更高的敏化效應(yīng)，同時(shí)具有與光子相似的生物學(xué)效應(yīng)。然而，與碳離子聯(lián)合使用將顯示出意想不到的結(jié)果。在本節(jié)中，我們總結(jié)了粒子放療和各種癌癥治療方式綜合應(yīng)用的作用。
化療通常與放療結(jié)合用于晚期癌癥，可以在放療前(新輔助)、放療時(shí)(伴隨)和放療后(輔助)，聯(lián)合治療的療效和可行性已在大部分晚期癌癥中得到證實(shí)。放療和化療分別針對(duì)局部和全身癌癥。
化療藥物和放射的組合可以產(chǎn)生局部協(xié)同作用。作為一個(gè)典型的例子，光子放療聯(lián)合鉑類化療藥物組成的同步放化療對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌有顯著的獲益，OS降低10%。相比之下，具有高LET的重離子對(duì)各種化學(xué)藥物的敏化作用比光子小。喜樹堿、順鉑、吉西他濱和紫杉醇常用于RT領(lǐng)域，其增敏效果對(duì)X射線顯著，但對(duì)103 keV/μm的碳離子的增敏效果極小。同樣，當(dāng)用碳離子和替莫唑胺(TMZ)處理膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)細(xì)胞時(shí)，僅觀察到相加效應(yīng)。相反，當(dāng)抗代謝物吉西他濱(2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine，dFdCyd)與碳離子結(jié)合治療S期結(jié)腸癌，可觀察到顯著的協(xié)同作用，癌細(xì)胞生存曲線下降。質(zhì)子束流表現(xiàn)出與光子束流相似的生物學(xué)效應(yīng)，預(yù)計(jì)與化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)比碳離子更有效，并且質(zhì)子同步放化療常見于臨床。
近年來，已經(jīng)報(bào)道了X射線和質(zhì)子在細(xì)胞死亡過程中由于不同的雙螺旋DNA裂解和DNA反應(yīng)以及紊亂而導(dǎo)致基因表達(dá)和蛋白質(zhì)水平不同。據(jù)報(bào)道，質(zhì)子和X射線照射后，整體DNA損傷在一定程度上有所不同，并且質(zhì)子照射的細(xì)胞優(yōu)先進(jìn)行同源重組。這一結(jié)果表明，質(zhì)子和X射線之間的DNA修復(fù)類型分布不同。我們的研究還證實(shí)，與X射線照射相比，質(zhì)子照射后發(fā)生恢復(fù)現(xiàn)象的可能性較小。此外，據(jù)報(bào)道，X射線和質(zhì)子對(duì)CDDP的敏化效果可能不同。CDDP的綜合指數(shù)，X射線為0.82~1.00，而質(zhì)子束流為0.73~0.89，表明質(zhì)子束流具有更強(qiáng)的敏化作用。細(xì)胞周期指標(biāo)系統(tǒng)(基于熒光泛素化的細(xì)胞周期指標(biāo)或FUCCI)的分析研究還表明，CDDP和質(zhì)子束流比X射線更顯著地增加凋亡細(xì)胞和G2/M停滯誘導(dǎo)。這種差異在放射抵抗細(xì)胞中尤為明顯，這表明用X射線和質(zhì)子進(jìn)行的放化療對(duì)放射抵抗癌癥有不同的影響。
放化療通常會(huì)增加正常組織的毒性，從而限制藥量或放射量。全身治療與放射聯(lián)合治療需要更有效、毒性更小。分子靶向藥物的研究和開發(fā)正在進(jìn)行中，主要通過抑制細(xì)胞存活、與周圍組織的信息交換，以及與對(duì)包括放射在內(nèi)的內(nèi)部和外部壓力進(jìn)行相關(guān)反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。生物技術(shù)和細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的最新發(fā)展揭示并迅速闡明了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)干擾。
用于RT的合適靶分子在許多待治療的腫瘤中過表達(dá)，在腫瘤周圍的正常組織中正常表達(dá)。參與放射抵抗機(jī)制的分子表達(dá)也是理想化的。與RT相關(guān)的合理靶點(diǎn)包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)(PI3K/Akt/mTOR)途徑、Ras途徑和組蛋白去乙?；?。分子靶向藥物與光子治療相結(jié)合的療效已在基礎(chǔ)研究和臨床中得到證實(shí)，例如EGFR抑制劑。
盡管粒子治療與分子靶向藥物聯(lián)合使用的臨床數(shù)據(jù)不足，這些藥物的療效尚不清楚，但細(xì)胞和小鼠的基礎(chǔ)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)報(bào)道了許多數(shù)據(jù)。相關(guān)研究的數(shù)量已從2010年的約30項(xiàng)增加到2020年的140多項(xiàng)。質(zhì)子束流和VEGF抑制劑貝伐單抗的組合降低了黑色素瘤細(xì)胞的細(xì)胞存活率、細(xì)胞凋亡水平和細(xì)胞周期停滯。與γ放射相比，EGFR抑制劑吉非替尼使非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(H460和H1299)優(yōu)先對(duì)質(zhì)子放射敏感。與光子放射相比，西妥昔單抗(Cmab)也優(yōu)先使從頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SQ-20B)分離出的腫瘤干細(xì)胞(SQ-20B/CSC)對(duì)碳離子束流放射敏感。此外，碳離子聯(lián)合Cmab可強(qiáng)烈抑制SQ-20B/CSCs的侵襲能力，是一種非常有前途的治療方法，可以抑制所有癌癥以及CSCs的遷移和浸潤(rùn)。PARP抑制劑(PARPi)AZD2281增強(qiáng)了質(zhì)子對(duì)人肺癌細(xì)胞(A549)和胰腺癌細(xì)胞(MIAPaCa-2)的放射作用，誘導(dǎo)增加γ-H2AX計(jì)數(shù)和G2/M阻滯。另一種PARPi，奧拉帕尼和尼拉帕尼，可增強(qiáng)質(zhì)子和X射線對(duì)肺癌、胰腺癌、食管癌和頭頸癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。這些抑制劑可增強(qiáng)放射造成的DNA損傷、延遲細(xì)胞凋亡、延長(zhǎng)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)衰老，并對(duì)具有高增殖率的細(xì)胞具有更高的協(xié)同作用。此外，PARPi對(duì)碳離子有效，PARPi ADZ2281增強(qiáng)了碳離子束流對(duì)胰腺癌細(xì)胞的殺傷作用。他拉唑帕尼和碳離子束流的組合顯著減少了GBM干細(xì)胞(GSC)的數(shù)量，誘導(dǎo)了顯著且長(zhǎng)期的G2/M阻滯，并減少了GSC增殖。由于其多功能作用和在正常細(xì)胞中的低表達(dá)，Hsp90抑制劑被認(rèn)為是癌癥治療的良好靶點(diǎn)。然而，很少有關(guān)于其與粒子治療結(jié)合使用的報(bào)道，我們僅發(fā)現(xiàn)了兩篇關(guān)于其與碳離子結(jié)合的報(bào)道。17AAG可增強(qiáng)碳離子對(duì)肺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和對(duì)肺癌移植瘤的抗腫瘤作用，同樣作用于X射線。17AAG抑制同源重組修復(fù)，證實(shí)了G2停滯的強(qiáng)烈誘導(dǎo)。與X射線相比，具有不同LET(14和50 keV/μm)的碳離子與另一種Hsp90抑制劑PU-H71的組合顯示出更高或相似的增強(qiáng)率。該結(jié)果表明分子靶向藥物的增強(qiáng)率依賴于LET。丙戊酸是一種組蛋白去乙?；敢种苿?HDACi)，通過延長(zhǎng)對(duì)DNA損傷作用和增強(qiáng)細(xì)胞凋亡，使肝細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)質(zhì)子束流的敏感性高于光子束流。此外，Tsuboi等人報(bào)道了另一種HDACi，即辛二酰苯胺異羥肟酸，增強(qiáng)了碳離子的細(xì)胞殺傷作用。新型分子靶向藥物和粒子放射治療的結(jié)合具有改善患者預(yù)后的巨大潛力。然而，這種聯(lián)合治療的基礎(chǔ)生物學(xué)知識(shí)還很匱乏，需要在體外和體內(nèi)進(jìn)一步研究。
據(jù)報(bào)道，金屬納米顆粒(MNP)，如金和鉑，在光子放射治療的細(xì)胞和動(dòng)物模型中表現(xiàn)出放射增敏作用。實(shí)驗(yàn)表明，該機(jī)制很大程度上是因?yàn)楣庾优c高原子序數(shù)金屬相互作用產(chǎn)生低能電子(尤其是俄歇電子)，進(jìn)而促進(jìn)了活性氧的產(chǎn)生。目前，正在嘗試將納米顆粒引入臨床實(shí)踐。
由于帶電粒子的相互作用在很大程度上與靶區(qū)的原子序數(shù)無關(guān)，因此預(yù)計(jì)MNP對(duì)粒子束流的敏化程度甚至小于光子束流。然而，一些實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了質(zhì)子束流與MNPs組合擁有的較大敏化效應(yīng)。具有高LET的碳離子與磁性納米粒子相結(jié)合，降低了每單位劑量的能量密度，使在治療劑量下直接相互作用的可能性變得不切實(shí)際。
此外，近年來，生物材料(如聚合物納米纖維)在癌癥治療和藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用有所增加。聚合物納米纖維是一類令人興奮的新型材料，因高比表面積、高孔隙率、高分子排列和納米尺寸效應(yīng)等特性而備受關(guān)注。此外，許多不同類型的分子可以很容易地結(jié)合到納米纖維中，大大擴(kuò)展其載藥能力或提供嵌入藥物分子的持續(xù)釋放。開發(fā)具有持續(xù)藥物釋放特性的納米纖維，可以增強(qiáng)抗癌藥物、分子靶向藥物和熱療的功效，我們相信該領(lǐng)域的發(fā)展將極大地有利于放射治療的敏化作用。
免疫治療與粒子治療相結(jié)合的思路，與抗癌藥物與分子靶向藥物相結(jié)合的思路完全不同。腫瘤局部放療可作為一種免疫佐劑，通過局部殺死腫瘤細(xì)胞來引發(fā)全身性腫瘤免疫反應(yīng)。基本機(jī)制是在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡和激活系統(tǒng)性細(xì)胞介導(dǎo)免疫的順序。電離放射后的危險(xiǎn)信號(hào)和腫瘤特異性抗原的釋放可以將被放射線照射的腫瘤變成原位疫苗。最近，重要的血管生成和免疫抑制因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素6和8，以及缺氧誘導(dǎo)因子1α，在高能質(zhì)子照射后顯著下調(diào)。據(jù)報(bào)道，質(zhì)子放射可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的鈣網(wǎng)蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用，并增加腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺傷的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)表明，PT可以抑制血管生成并具有免疫抑制作用，因此可以擴(kuò)大其治療用途。當(dāng)碳離子與樹突狀細(xì)胞聯(lián)合使用應(yīng)用于小鼠模型中，與免疫激活和預(yù)防轉(zhuǎn)移的相關(guān)性更高。此外，在臨床病例中，接受局部碳離子治療的患者報(bào)告了絕對(duì)效應(yīng)。
在使用PT的臨床研究中，一項(xiàng)在肝細(xì)胞癌患者中進(jìn)行的Ⅰ期研究，患者PT局部晚期或復(fù)發(fā)后使用瘤內(nèi)注射羥基磷灰石作為免疫佐劑，以防止由于免疫系統(tǒng)激活而導(dǎo)致的局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。據(jù)報(bào)道，9例患者中有4例病情惡化。已報(bào)道接受局部碳離子治療的患者出現(xiàn)絕對(duì)效應(yīng)。使用這種策略去除已擴(kuò)散到未照射區(qū)域癌細(xì)胞的一種有效方法是將粒子治療與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞因子)結(jié)合起來。此外，可以通過使用粒子治療將腫瘤轉(zhuǎn)化為有效的原位疫苗來獲得腫瘤特異性免疫反應(yīng)。
接下來，小編將繼續(xù)為大家?guī)鞡NCT和硼化物的關(guān)系、BNCT在臨床的應(yīng)用、硼化物的發(fā)展等，敬請(qǐng)期待。(質(zhì)子中國(guó) 編譯報(bào)道)
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