膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，預后極差，單純手術治療的中位生存期不到6個月，采用術后放療和替莫唑胺化療的中位生存期約14.6個月。硼中子俘獲治療(BNCT)可減少對正常組織的照射劑量，可對放療后復發(fā)的惡性腫瘤進行再照射。之前有臨床試驗報告了BNCT在包括GBM在內(nèi)的少數(shù)難治性惡性腫瘤患者中，可延長生存期且較安全，但這些報告并未涉及治療后的生活質(zhì)量，并且沒有關于BNCT的影像學評估結果。由筑波大學附屬醫(yī)院團隊發(fā)表在Cureus Journal of Medical Science上的一篇文章，報告了一例聯(lián)合手術、常規(guī)放療和替莫唑胺標準治療后復發(fā)的Ⅳ期GBM患者，該患者在BNCT后實現(xiàn)了長期的局部控制和五年以上的生存期，并且能夠維持日常生活活動，無需任何?？谱o理。
BNCT機制
BNCT射線由硼同位素(10B)與低能量熱中子反應產(chǎn)生的兩種粒子束組成，反應過程如圖1所示。聚集在腫瘤細胞中的10B吸收了熱中子并立即分裂成阿爾法粒子和鋰粒子(7Li3+)(圖1a)。這兩種射線束被稱為高LET射線，比重離子治療中使用的碳離子具有更高的細胞殺傷力。由于輻射范圍小于10 μm，大約是一個細胞的直徑，輻射生物學效應限制在硼化合物聚集的靶區(qū)。導致BNCT對正常組織的副作用較小(圖1b)。
圖1.BNCT反應機制
BNCT期間的劑量分布如圖2所示。通量率在距體表1.5~2.5 cm處達到峰值，并隨著深度的增加而迅速下降，在約10 cm的深度達到峰值的1/10左右。從劑量分布可以看出，很難將BNCT應用于位于身體深處的腫瘤。
圖2.BNCT治療左顳葉復發(fā)性GBM的劑量分布MRI圖
硼苯丙氨酸(BPA)常作為BNCT的硼化合物。在研究中BNCT前用18F-BPA進行PET診斷，以確認BPA在腫瘤組織中的蓄積情況。當蓄積量約為周圍正常腦組織的3倍時，即表示BNCT可以開始。在這種情況下，通過模擬正常大腦中的最大劑量來提前計算劑量，如表1所示。治療當天，照射前1小時給予250 mg/kg的BPA，在照射開始時終止給藥。照射時間為90 min。血液中的平均硼濃度為14.0 ppm。
表1.腫瘤和正常組織的總相對生物效能(RBE)劑量
影像學評價
BNCT前的圖像顯示，左顳葉的術后邊緣有一個對比增強的病變(圖3a)。在BNCT治療1周后MRI顯示，增強效果變大，但很難從圖像中分辨出這是由于治療還是由于腫瘤(圖3b)。BNCT后6個月時，術后病灶的對比效果降低，表明病變處有出血和壞死的混合現(xiàn)象(圖3e)。8個月時，MRI顯示壞死病變已消除，但無法確定周圍的對比效果是歸因于切除后的變化還是病變本身(圖3f)。BNCT后12個月時，與8個月時相比，對比效果明顯下降，腫瘤沒有進展，腦中線移位也有所改善，可以斷定沒有復發(fā)(圖3g)。BNCT后18個月，胼胝體邊緣的造影效果也減弱，大腦半球的水腫和腫脹也已消除，再次表明腫瘤沒有復發(fā)(圖3h)。
圖3.BNCT之前、期間和之后MRI圖
BNCT后48個月時，觀察到異質(zhì)性的對比效果，擴散到病灶部位的表層，低信號和高信號混合，病變考慮放射性壞死而不是腫瘤復發(fā)(圖3l)。51個月時，左側(cè)頂葉至枕葉出現(xiàn)異質(zhì)性放射壞死區(qū)(圖3m)。54個月的增強MRI顯示，異質(zhì)性增強病變繼續(xù)增大到45 mm×49 mm×53 mm，雖然沒有相關的腦室擴大或播散，最終該病變被證實為局部復發(fā)(圖3n)?；颊咦詈笠淮蜯RI檢查在BNCT后第58個月進行，圖像顯示頂葉至枕葉區(qū)有一個粗大的實質(zhì)性腫塊，在短時間內(nèi)明顯增大，腫塊內(nèi)部呈現(xiàn)出刷子狀的整體蒼白的對比效果，并沿頭部白質(zhì)纖維囊括了血管結構，從皮質(zhì)下白質(zhì)延伸至左側(cè)頂葉的皮質(zhì)(圖3o)。放射性壞死在大約5年后如此迅速地增加是罕見的，最終被確定為壞死和腫瘤復發(fā)的混合物。
討論
本例患者的腫瘤病灶較大，被列為中度風險。因此，復發(fā)時再手術和再次放射的療效會很差。于是考慮采用BNCT作為手術、常規(guī)放療和化療的替代方案。在日本，基于加速器的中子源和硼產(chǎn)品的商業(yè)化已被批準，使用BNCT治療各種淺表難治性腫瘤。
放療是提高GBM療效的重要輔助治療手段，60 Gy、30分次的總劑量被認為是放療的標準劑量。其中，BNCT是復發(fā)后的一種有效治療方式，但必須仔細監(jiān)測潛在的不良事件。BNCT的預期長期生存率使定期影像隨訪成為必要，以檢測再照射時可能發(fā)生的腦壞死。BNCT和常規(guī)放療一樣，再照射導致的皮炎和腦壞死是最常見的并發(fā)癥。對腦壞死的經(jīng)驗性治療包括給予類固醇、抗凝血劑以及手術切除腦組織。放射性腦壞死是由于細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的過度產(chǎn)生導致血管通透性增加，分子靶向藥物貝伐單抗對這種壞死有效果。本研究病例術后開始使用貝伐單抗并持續(xù)到治療結束。以前的研究報告顯示，放療后再照射時選擇BNCT，不到12個月就會出現(xiàn)腦壞死。本研究病例BNCT后1個月和8個月出現(xiàn)腦壞死，但影像學上沒有明顯的壞死。復發(fā)性GBM的BNCT后的生存期比以往報道的BNCT病例長，局部控制良好，影像學上長期沒有復發(fā)的證據(jù)。
結論
如果能克服放射性皮炎和腦壞死的不良事件，復發(fā)性GBM患者采用BNCT可長期控制腫瘤并維持日常生活活動能力。(質(zhì)子中國 編輯報道)
參考文獻：Shimizu S, Nakai K, Li Y, et al. (January 17, 2023) Boron Neutron Capture Therapy for Recurrent Glioblastoma Multiforme: Imaging Evaluation of a Case With Long-Term Local Control and Survival. Cureus 15(1): e33898.
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