茶堿是甲基嘌呤類藥物，是一種非特異性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，具有支氣管擴(kuò)張（10-20μg/mL），抗炎（抑制炎癥介質(zhì)釋放和活性、抑制炎癥細(xì)胞的活性），免疫調(diào)節(jié)作用，改善氣道粘膜纖毛輸送能力，增加膈肌收縮力、改善通氣功能的功效，同時(shí)還有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、松弛支氣管平滑肌和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用。近期在對(duì)我院住院醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)時(shí)，抽取其中病歷如下：
76歲男性，入院診斷為肺占位性病變，于2020年1月19日同時(shí)開(kāi)具了多索茶堿（0.2g bid ivgtt）和復(fù)方甲氧那明膠囊（1# tid po）。
上述病例中，多索茶堿和復(fù)方甲氧那明用于肺占位性病變是否適宜？是否重復(fù)用藥？
首先，對(duì)幾種常見(jiàn)茶堿類藥物的分類和區(qū)別進(jìn)行歸納
目前臨床已知的茶堿類藥物及其衍生物有300多種，最常用的有：氨茶堿、多索茶堿、二羥丙茶堿等，茶堿類藥物主要用于治療慢性阻塞性肺疾病和哮喘，復(fù)方甲氧那明因含氨茶堿，也常用于支氣管疾病的治療。
氨茶堿
氨茶堿是茶堿與乙二胺的復(fù)鹽，含茶堿77%-83%，藥理作用來(lái)自茶堿，主要包括抑制PDE，減慢環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水解速度，升高細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，也能影響內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放來(lái)調(diào)節(jié)支氣管擴(kuò)張，同時(shí)還能對(duì)抗腺嘌呤等對(duì)呼吸道的收縮作用。
適用于支氣管哮喘、慢性哮喘性支氣管炎、慢性阻塞性肺病等緩解喘息癥狀，也可用于心功能不全和心源性哮喘。用法用量：成人：iv，0.125-0.25g/次，0.5-1g/日，每次0.25g以5%GS稀釋至40mL，注射時(shí)間≥10min；ivgtt，0.125-0.25g/次，0.5-1g/日，以5%-10%GS稀釋；極量：一次0.5g ，一日1g 。小兒按體重2-4mg/kg，以5%-10%GS稀釋后緩慢注射。二羥丙茶堿
二羥丙茶堿的平喘作用與茶堿類似，作用機(jī)制與茶堿相同，心臟興奮作用僅為氨茶堿的1/20~1/10，對(duì)心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的影響較少，尤適用于伴心動(dòng)過(guò)速的哮喘患者。適用于支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎、阻塞性肺氣腫等以緩解喘息癥狀，也可用于心源性肺水腫引起的哮喘。本品能迅速被吸收，t1/2為2~2.5h，主要以原藥形式隨尿排出。
用法用量：ivgtt，0.25-0.75g/次，以5%或10%GS稀釋。
多索茶堿
多索茶堿是甲基黃嘌呤衍生物，是一種支氣管擴(kuò)張劑，直接作用于支氣管，通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的PDE發(fā)揮松弛支氣管平滑肌、抑制哮喘的作用。松弛支氣管平滑肌痙攣的作用較氨茶堿強(qiáng)10-15倍，并具有茶堿所沒(méi)有的鎮(zhèn)咳作用。本藥腺苷受體阻斷作用僅為茶堿的1/10，與茶堿相比，較少引起中樞、胃腸道及心血管等肺外系統(tǒng)的不良反應(yīng)，但大劑量給藥仍可引起血壓下降等，清除半衰期為1.83h。
適用于支氣管哮喘、喘息型慢性支氣管炎及其他支氣管痙攣引起的呼吸困難。
用法用量：iv，成人200mg/次，q12h，以25%GS稀釋至40mL緩慢注射（時(shí)間應(yīng)在20min以上）；ivgtt，將300mg加入5%GS或生理鹽水注射液100mL中，時(shí)間應(yīng)在40min以上，每日一次。一般5-10日為一療程。
■ 上述3種藥物的對(duì)比見(jiàn)下表：
藥物名稱
茶堿/氨茶堿多索茶堿二羥丙茶堿
化學(xué)結(jié)構(gòu)
藥動(dòng)學(xué)差別
氨茶堿口服易吸收，4-7h血藥濃度達(dá)峰值，每日給藥一次，血藥濃度可維持治療范圍（5-20μg /mL）達(dá)12h，且相對(duì)較平穩(wěn)。體內(nèi)釋放出茶堿，茶堿蛋白結(jié)合率約60%。t1/2新生兒（6個(gè)月內(nèi)）＞24h，小兒（6月以上）3.7±1.1h，成人（不吸煙且無(wú)哮喘者）8.7±2.2h，吸煙者（一日吸1-2包）4-5h；本品主要在肝臟代謝，由尿排出，其中約10%為原形物。t1/2 7.63±0.89h，Tmax 1.56±0.13h，Cmax 1.20 ± 0.39μg/mL。速效，約30min起效，1.56h藥物達(dá)峰濃度。廣泛分布于各臟器，尤以肺的含量最高；半衰期長(zhǎng)，可一日兩次給藥；代謝產(chǎn)物為茶堿及7-β-羥乙基茶堿，大部分原型經(jīng)尿排出。本品能迅速吸收，t1/2為2-5h，主要以原形隨尿排出。
異同點(diǎn)
■ 氨茶堿、二羥丙茶堿以及多索茶堿均為茶堿的衍生物，通過(guò)松弛支氣管平滑肌達(dá)到平喘的作用?！?氨茶堿水溶性高，可制成注射劑使用?！?二羥丙茶堿雖然是茶堿衍生物，但體內(nèi)不能代謝成茶堿，不被肝臟微粒細(xì)胞色素P450同工酶代謝，藥物相互作用較少；平喘作用比茶堿稍弱，對(duì)心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的影響較小，更適合伴心動(dòng)過(guò)速的哮喘患者。pH 4.0-7.0，近中性，氨茶堿不能配伍的某些藥物，二羥丙茶堿可能可以配伍，臨床上有口服和注射制劑?！?多索茶堿為非腺苷受體拮抗劑，無(wú)依賴性，中樞和胃腸道等肺外系統(tǒng)的不良反應(yīng)小，不影響心功能，起效迅速，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)急性支氣管痙攣患者，可迅速緩解癥狀。
適應(yīng)癥區(qū)別
■ 茶堿適用于緩解成人和3歲以上兒童的支氣管哮喘的急性發(fā)作及維持治療，緩解阻塞性肺病伴支氣管痙攣的癥狀?！?氨茶堿的藥效成份是茶堿，二者適應(yīng)證相同。用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等緩解喘息癥狀；治療急性心功能不全和心源性哮喘。■ 二羥丙茶堿用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎，特別適合伴有心動(dòng)過(guò)速的哮喘患者，還可用于心源性肺水腫引起的喘息?！?多索茶堿用于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎及其他伴支氣管痙攣的肺部疾病，支氣管舒張作用優(yōu)于茶堿、氨茶堿
復(fù)方甲氧那明膠囊復(fù)方甲氧那明膠囊為復(fù)方制劑，每粒含鹽酸甲氧那明12.5mg，那可丁7mg，氨茶堿25mg，馬來(lái)酸氯苯那敏2mg。
甲氧那明抑制支氣管痙攣，緩解哮喘發(fā)作時(shí)的咳嗽；那可丁為外周性止咳藥，可抑制咳嗽；氨茶堿可抑制支氣管痙攣，同時(shí)可抑制支氣管黏膜腫脹，緩解哮喘發(fā)作時(shí)的咳嗽，使痰易咳出；馬來(lái)酸氯苯那敏有抗組胺作用。本品配伍不僅可減輕咽喉及支氣管炎癥等引起的咳嗽，還可緩解哮喘發(fā)作時(shí)的咳嗽，有利于排痰。
適用于支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎及其他呼吸系統(tǒng)疾病引起的咳嗽、咳痰、喘息等癥狀。
用法用量：15歲以上，2粒/次，tid，飯后口服；8-15歲，1粒/次，tid，可適當(dāng)增減。
多索茶堿和復(fù)方甲氧那明用于
肺占位性病變是否適宜？
研究表明[1-3]，在吸入糖皮質(zhì)激素治療的慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)的成人中，低劑量茶堿并未減少1年內(nèi)慢阻肺急性加重的發(fā)生率，也并未顯著降低平均惡化次數(shù)。因茶堿類藥物治療窗較窄，副作用多，故2017年GOLD報(bào)告已經(jīng)不建議應(yīng)用于治療慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者[4]。
然而茶堿代謝存在種族差異，血濃度個(gè)體差異較大，與美國(guó)研究相比，中國(guó)人群的藥物總清除率和排出率常數(shù)均低于美國(guó)人群，中國(guó)人群使用低劑量茶堿即可達(dá)到有效作用，同時(shí)副作用較少；低劑量茶堿和吸入激素聯(lián)合應(yīng)用可以達(dá)到和中等劑量吸入激素同樣的治療效果，同時(shí)可明顯減少激素的副作用[5]。
茶堿類藥物擴(kuò)張支氣管作用不如β2受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物，為二線用藥，在β2 受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物治療12~24h后，病情改善不理想則可加用茶堿類藥物，適用于對(duì)短效支氣管擴(kuò)張劑療效不佳的患者及某些較為嚴(yán)重的AECOPD患者[6]。
對(duì)于該病例，患者并無(wú)支氣管痙攣及哮喘存在，肺占位性病變不是多索茶堿及復(fù)方甲氧那明應(yīng)用指征，藥物適應(yīng)癥不適宜。
多索茶堿聯(lián)合復(fù)方甲氧那明
是否重復(fù)用藥？
復(fù)方甲氧那明膠囊每天3次用藥，即每日服用氨茶堿75mg。復(fù)方甲氧那明膠囊可用于鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘作用；多索茶堿不但具有擴(kuò)張支氣管、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、改善肺通氣功能，還具有氨茶堿所不具備的鎮(zhèn)咳作用。臨床考慮患者肺占位性病變可能引起咳嗽，多索茶堿與復(fù)方甲氧那明均有鎮(zhèn)咳作用，不良反應(yīng)較茶堿均較少，同屬于茶堿衍生物，兩者合用系重復(fù)用藥，選其一即可。
同時(shí)從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，多索茶堿注射液（**銘，開(kāi)封***藥業(yè)有限公司）每瓶約24元，復(fù)方甲氧那明膠囊（**美，第一***制藥有限公司）60粒/盒，約41元/盒。相同藥效作用下，多索茶堿（0.2g bid）價(jià)格約為48元，而復(fù)方甲氧那明膠囊（2# tid）價(jià)格約為4.2元。相比之下，復(fù)方甲氧那明膠囊較多索茶堿經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，且復(fù)方甲氧那明兼顧了多索茶堿所具有的鎮(zhèn)咳、祛痰、抗過(guò)敏、支氣管擴(kuò)張等作用。兩者聯(lián)合治療并不優(yōu)于單藥治療，無(wú)需聯(lián)合用藥，該患者如確實(shí)需要使用茶堿類藥物，藥師建議單用復(fù)方甲氧那明膠囊即可。
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姜華僑
藥學(xué)碩士，藥師/執(zhí)業(yè)藥師
復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院 ICU臨床藥師
2018年于上海瑞金醫(yī)院臨床藥師進(jìn)修，獲得臨床藥師資格證，審方藥師資格證，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范證書等，主要從事ICU抗感染及合理用藥。共發(fā)表SCI論文兩篇，中文核心期刊論文兩篇。
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