關(guān)于人類代謝疾病，我們已經(jīng)介紹很多內(nèi)容了，今天我們來介紹一篇文章：《mTOR Signaling in Growth, Metabolism and Disease》，這篇文章曾發(fā)表在權(quán)威雜志《Cell》上，文章對mTOR的功能、調(diào)節(jié)作用和哺乳動物生理學(xué)方面的最新進展進行了全面的討論，還重點介紹了mTOR信號網(wǎng)絡(luò)異常是如何導(dǎo)致人類疾病的, 并討論了臨床上針對mTOR的治療方法的現(xiàn)狀和前景。
研究背景：mTOR是PI3K相關(guān)激酶(PIKK) 家族中的一種血清素-蘇氨酸蛋白激酶，它形成兩個不同蛋白質(zhì)復(fù)合物，即mTOR復(fù)合體1(mTORC1)和復(fù)合物2（mTORC2），其信號機制的作用是協(xié)調(diào)真核細胞的生長和代謝與外界環(huán)境營養(yǎng)物質(zhì)以及生長因子的攝入。
mTOR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能
文章首先介紹了mTOR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能。mTORC1由mTOR, mLSTB, RAPTOR, DEPTOR和PRAS40組成。
mTORC1的下游效應(yīng)器主要有3個：ULK1，4EBP1和S6K1。激活的mTORC1通過自噬相關(guān)蛋白ULK1調(diào)控細胞自噬過程；通過使4E-BP1失活，促進eIF4E誘導(dǎo)的翻譯過程的進行；mTORC1激活S6K1，促進蛋白質(zhì)合成。
mTORC1自身或通過下游效應(yīng)器可以實現(xiàn)對某些轉(zhuǎn)錄因子活性或其他通路的調(diào)控：通過對轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)和過氧化物酶增殖體激活受體-γ(PPARγ)的調(diào)控，調(diào)節(jié)脂肪酸的合成;通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α)的活性調(diào)控糖類和能量代謝。
mTORC2由mTOR，mLST8, RICTOR, DEPTOR，mSinl和Protor1/2組成。目前確認的mTORC2的下游激酶有AKT, PKC和SGK。mTORC2激活可以使AKT的S473位點發(fā)生磷酸化，使得蛋白激酶C (PKC)S657/660位點磷酸化，使得血清及糖皮質(zhì)醇激素調(diào)控激酶(SGK)T位點磷酸化，通過對這些下游靶激酶活性的調(diào)控來實現(xiàn)對多種細胞進程的調(diào)節(jié)。
隨后作者對mTORC2的功能進行總結(jié)并繪圖如下，總結(jié)mTORC2 控制增殖和生長主要是通過磷酸化的AGC (PKA\ PKG\PKC) 家族的蛋白激酶實現(xiàn)：可以磷酸化SGK來調(diào)控離子運輸，抑制葡萄糖代謝和細胞凋亡；通過磷酸化AKT促進細胞遷移；磷酸化PKC調(diào)控細胞遷移和骨骼重建。
除了將前人的研究熱點進行了概括外，作者還闡述了mTOR在癌癥、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、機體生理生化功能、肌肉生成、大腦發(fā)育、促進脂肪細胞形成和脂質(zhì)合成以應(yīng)對胰島素抵抗等方面的重要作用。mTOR同源物 (ceTOR, formerly let-363) 或者Raptor (daf-15) 的表達可以延長壽命。mTORC1促進了T細胞活化和擴增和免疫微環(huán)境中一些下游信號分子的激活（白細胞介素-2 (IL-2)、共刺激受體CD28）。
最后作者將mTOR信號途徑所涉及的轉(zhuǎn)錄因子和受體總結(jié)繪制如圖：
靶向藥物治療
mTOR是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素西羅莫司的靶蛋自，mTOR抑制劑主要分為兩類，即作用于FRB域的西羅莫司衍生物類抑制劑和作用于蛋白激酶域的ATP競爭性抑制劑。西羅莫司(雷帕霉素)是首個被應(yīng)用于臨床的mTOR抑制劑，能夠濃度依賴性抑制腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胃癌等腫瘤細胞的生長。
依維莫司是雷帕霉素的衍生物，屬于mTOR抑制劑，能與細胞內(nèi)的FK506結(jié)合蛋自-12(FKBP-12)結(jié)合，形成抑制性復(fù)合物mTORC1，從而抑制mTOR激酶激活，影響mTOR對下游效應(yīng)物的調(diào)節(jié)作用。
此外，依維莫司還能抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)如HIF-1和血管內(nèi)皮生長因子的表達。依維莫司通過阻斷細胞中PI3K-Akt-mTOR傳導(dǎo)通路，實現(xiàn)了抑制腫瘤細胞生長、腫瘤細胞營養(yǎng)代謝及腫瘤血管生成的三重抗腫瘤作用。已被批準用于治療晚期腎癌、乳腺癌、不能外科切除的進展性或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)、內(nèi)分泌瘤以及伴有結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)和晚期腎癌。
總結(jié)這篇文章，作者闡明了mTOR功能和調(diào)節(jié)作用，在小鼠里進行的廣泛的遺傳和藥理研究也提高了我們對mTOR功能障礙導(dǎo)致疾病的理解。mTOR通路在感知環(huán)境條件和調(diào)節(jié)細胞和組織的幾乎所有方面的代謝方面發(fā)揮著核心作用，但對現(xiàn)已確定的mTORC1的許多傳感機制的信號分子相對重要性及其背景的綜合了解仍不甚清楚。
在RagGTPases的營養(yǎng)傳感方面，我們要對檢測溶酶體和細胞質(zhì)氨基酸的營養(yǎng)傳感器, 如Sestrin2、CASTOR1和SLC38A9等進行更深入的體外生化研究；也需要改進小鼠模型, 以便能夠在體內(nèi)對這些傳感器進行更細致入微的監(jiān)測；也要擴大mTOR的研究范圍，這就會涉及mTOR上游組織特異性受體或信號分子：如治療糖尿病的mTORC1的特異性抑制劑、用于肌肉消瘦疾病和免疫治療具有組織特異性的mTORC1激動劑等等，這些方向就是我們未來研究的重要內(nèi)容！
