逆轉(zhuǎn)衰老，人類的永恒追求。
比起容貌，科學(xué)家們想要的更多是身體機能方面的“年輕化”。在眾多潛在的實現(xiàn)途徑中，靶向清除衰老細(xì)胞一直受到廣泛關(guān)注。
在最近的《科學(xué)》雜志上[1]，日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的研究人員發(fā)表了研究成果。他們發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺酶1（GLS1）是一個關(guān)鍵靶點，它大量分解谷氨酰胺產(chǎn)生的氨中和了衰老細(xì)胞中本來可以殺死細(xì)胞的酸中毒，使得衰老細(xì)胞能夠繼續(xù)茍命，抑制住這條途徑后，衰老細(xì)胞走向正常死亡，老年小鼠的生理功能和運動能力都得到改善。
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衰老細(xì)胞既已喪失分裂能力，又不凋亡，頑固地在體內(nèi)站牢，它的積累和年齡相關(guān)的一系列病理表現(xiàn)有關(guān)[2,3]。
研究人員們?yōu)榱髓b定出適合作為衰老細(xì)胞標(biāo)志物的分子，開發(fā)了一種長期培養(yǎng)高純度人衰老細(xì)胞的方法，通過nutlin3a瞬時激活p53，這樣構(gòu)建的衰老細(xì)胞高表達(dá)p16，CD26，白介素-6和白介素-8，細(xì)胞純度（所構(gòu)建細(xì)胞占全部培養(yǎng)細(xì)胞的比例）接近100%。
利用短發(fā)夾RNA（shRNA）對衰老細(xì)胞生存需要的酶進(jìn)行篩選，在一片“靶子”中，“命中率”最高的就是GLS1。
與未經(jīng)處理的非衰老細(xì)胞相比，GLS1在衰老細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加。在不同方法構(gòu)建的衰老細(xì)胞中，都檢測到了高水平的GLS1。
在80周齡的老年小鼠中，使用GLS1抑制劑消除衰老細(xì)胞后，小鼠們與年齡相關(guān)的腎小球硬化、腎臟巨噬細(xì)胞浸潤和腎功能障礙得到改善，體現(xiàn)在血漿肌酐和尿素這兩個指標(biāo)的正?；厔萆稀?/strong>
年輕小鼠（young）、對照組老年小鼠（Mock）和使用GLS1抑制劑的老年小鼠（BPTES）腎臟切片和腎小球硬化癥病例、血漿尿素、肌酐水平（由上至下）
和過去發(fā)現(xiàn)的一些可以清除衰老細(xì)胞的藥物一樣，GLS1抑制劑也可以使得老年小鼠的肺纖維化、肝臟巨噬細(xì)胞浸潤和血清白蛋白水平得到改善。
另外，脂肪祖細(xì)胞的衰老和隨后的脂肪組織萎縮和巨噬細(xì)胞浸潤也是自然衰老的特征[4,5]，GLS1抑制劑治療在100周齡的老年小鼠中減輕了組織萎縮和巨噬細(xì)胞的侵襲。小鼠與年齡相關(guān)的虛弱得到改善，握力和短時懸掛耐力得到提高。
無論是GLS1還是谷氨酰胺，對大家來說都不是陌生的分子。谷氨酰胺早在20世紀(jì)50年代就被發(fā)現(xiàn)是很多細(xì)胞系培養(yǎng)過程中所需要的氨基酸，在之后的這近70年中，它仍然是細(xì)胞培養(yǎng)基配方中最豐富的氨基酸。
谷氨酰胺的代謝有許多功能，包括三羧酸循環(huán)和一系列支持細(xì)胞增殖的生物過程。
在這次的研究中，研究人員也嘗試探究了GLS1和谷氨酰胺在衰老細(xì)胞中發(fā)揮的作用。
他們發(fā)現(xiàn)，腎臟型谷氨酰胺酶型（KGA）-GLS1在不同方式誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞中都有表達(dá)。在細(xì)胞衰老的過程中，溶酶體中的不溶性大分子引起溶酶體膜損傷，導(dǎo)致溶酶體中的氫離子泄漏到細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)pH下降，出現(xiàn)細(xì)胞酸中毒。
本來細(xì)胞內(nèi)酸中毒能夠激活BCL2、腺病毒E1B19-kDa相互作用蛋白3（BNIP3）和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）軸，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但低pH值的酸性環(huán)境下，KGA表達(dá)增加，分解谷氨酰胺能力增強，這產(chǎn)生了大量的氨，中和了pH值，從而避免了衰老細(xì)胞的走向死亡。
通過抑制KGA依賴性的谷氨酰胺分解，研究人員發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)酸中毒無法被改善，衰老細(xì)胞也就不可避免地走向死亡了。
總的來說，這項研究鑒定出了一個能夠殺死衰老細(xì)胞的靶點，在同期發(fā)表的評論文章[6]中，評論人員認(rèn)為，GLS1是目前非常有吸引力的一個靶點，因為谷氨酰胺的代謝在腫瘤中也發(fā)揮重要作用，而針對GLS1在腫瘤治療中的臨床研究已經(jīng)建立了安全性[7]。未來，還需要更多的研究對它們在人類衰老中的效果進(jìn)行驗證。
參考資料：
[1] https://science.sciencemag.org/content/371/6526/265
[2] Childs B G, Durik M, Baker D J, et al. Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy[J]. Nature medicine, 2015, 21(12): 1424-1435.
[3] He S, Sharpless N E. Senescence in health and disease[J]. Cell, 2017, 169(6): 1000-1011.
[4] Baker D J, Childs B G, Durik M, et al. Naturally occurring p16 Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan[J]. Nature, 2016, 530(7589): 184-189.
[5] De Cecco M, Ito T, Petrashen A P, et al. L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation[J]. Nature, 2019, 566(7742): 73-78.
[6] https://science.sciencemag.org/content/371/6526/234
[7] Altman B J, Stine Z E, Dang C V. From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(10): 619.
