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MSI/MMR是免疫治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)。以結(jié)直腸癌為主的消化道腫瘤一旦發(fā)現(xiàn)有MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型）或dMMR（錯(cuò)配修復(fù)缺陷），用PD1/PDL1治療就會(huì)有明顯的效果。然而，有MSI-H/dMMR的結(jié)直腸癌患者只占了15%，而大部分患者屬于免疫不敏感的MSS/pMMR（微衛(wèi)星穩(wěn)定/無(wú)錯(cuò)配修復(fù)缺失），那這些患者就直接無(wú)緣免疫治療了嗎？并不是！我們國(guó)內(nèi)就有專(zhuān)家成功用PD1治療MSS/pMMR型患者，一起來(lái)看看實(shí)況。

目前，國(guó)外用PD1聯(lián)合方案治療MSS/pMMR型腫瘤已經(jīng)取得了不少成功，最經(jīng)典的就是在今年6月ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)上公布的PD1單抗O藥（nivolumab，Opdivo）聯(lián)合瑞戈非尼REGONIVO研究結(jié)果。該1b期研究一共納入50例晚期胃癌或結(jié)腸癌患者，其中胃癌和結(jié)腸癌各25例，既往接受的中位治療線(xiàn)數(shù)為3線(xiàn)（2-8），入組后接受O藥+瑞戈非尼治療，在劑量遞增階段評(píng)估最大耐受劑量，分為3組：

①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停藥7天；

②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停藥7天；

③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停藥7天。

三組均聯(lián)合nivolumab 3mg/kg q2w。

納入的患者中，有96%既往接受過(guò)抗血管治療，14%既往接受過(guò)PD1/PDL1單抗治療，98%患者為MSS型，PDL1表達(dá)陽(yáng)性患者占了41%。

結(jié)果顯示，總?cè)巳旱腛RR（客觀有效率）為40%，DCR（疾病控制率）達(dá)到88%。結(jié)直腸癌患者中，總體ORR為36%，MSS型患者的ORR為33%。胃癌患者中，ORR為44%，所有腫瘤緩解的患者都為MSS型。

總體中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）為6.3月，結(jié)直腸癌的中位PFS為6.3月，胃癌的中位PFS為5.8月。

總?cè)巳旱闹形籇OR（治療持續(xù)時(shí)間）為6.1個(gè)月。截至數(shù)據(jù)分析，有21例患者仍在持續(xù)治療中。

安全性方面，所有3級(jí)及以上的AE（不良反應(yīng)）發(fā)生率為40%，包括掌-足底紅覺(jué)（10%）、高血壓（4%）、皮疹（12%）、蛋白尿（12%）、肝功異常（6%）、腹瀉（2%）和血小板減少（2%）。

在19例有效的患者中，所有均為男性，有3例既往用過(guò)O藥治療，6例既往至少接受過(guò)四種治療方案，PDL1表達(dá)與療效似乎無(wú)直接關(guān)系。具體療效及PFS如下表。

REGONIVO研究得出結(jié)論，對(duì)于多線(xiàn)耐藥的難治性結(jié)直腸和胃癌患者，盡管大部分是MSS型（免疫不獲益型），用O藥聯(lián)合瑞戈非尼的挽救行治療總體有效率仍然可以達(dá)到40%之高，控制率88%，這種無(wú)化療方案的療效確實(shí)令人滿(mǎn)意，且雙藥都已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市，藥物可及，臨床使用前景非常不錯(cuò)。

果不其然，上海市長(zhǎng)征醫(yī)院臧遠(yuǎn)勝主任用該方案成功治療了MSS型晚期結(jié)直腸癌患者，再次印證了這方案的有效性。該64歲男性直腸癌患者，于2017年9月行腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)（Dixon）+末端回腸造口術(shù)，術(shù)后進(jìn)行8周期CapeOX（奧沙利鉑+卡培他濱）輔助化療。2018年9月該患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，基于XELIRI（卡培他濱+伊立替康）方案治療4周期。2018年12月患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，給予FOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）化療，同時(shí)進(jìn)行肝穿刺活檢結(jié)果為MSS/pMMR型伴KRAS突變，加用貝伐珠單抗，3周后疾病進(jìn)展。

2019年2月，患者三線(xiàn)使用瑞戈非尼治療（按ReDOS遞增給藥），1個(gè)月后療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定SD（按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)增大13.1%）。

2019年4月10日，患者在瑞戈非尼80mg 3w/1w的基礎(chǔ)加上O藥200mg q2w，O藥使用4周期后評(píng)估發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小。8月16日隨訪(fǎng)CT顯示，腫瘤較前明顯縮?。◤?月24日的29.6mm最大直徑縮小到了1.31mm），瑞戈非尼+O藥作為四線(xiàn)治療成功挽救了這例MSS型患者，療效顯著，可喜可賀。

目前，找藥寶典也與臧教授形成合作，每周四上午將在長(zhǎng)征醫(yī)院舉辦義診活動(dòng)，有意報(bào)名的病友可在文末掃碼咨詢(xún)管理員。

從理論上，放療導(dǎo)致的細(xì)胞死亡會(huì)釋放細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，從而激活抗原呈遞細(xì)胞觸發(fā)免疫反應(yīng)。因此，放療聯(lián)合PD1可以起到增敏免疫療效的作用。目前也有多個(gè)PD1+放療治療MSS/pMMR型腫瘤的臨床案例報(bào)道，小編舉一個(gè)典型的。

一52歲晚期肝內(nèi)膽管癌患者，組織檢測(cè)顯示TMB為1.2mut/Mb，屬于MSS/pMMR型，PDL1表達(dá)＜1%。針對(duì)肝右葉病灶，患者接受射波刀（立體定向放療，SBRT）55Gy/5F治療，并接受O藥200mg q2w給藥15周期。放療+O藥治療1個(gè)月后，MRI顯示局部照射肝內(nèi)病灶明顯壞死明顯，同時(shí)肝門(mén)和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶體積縮小。有放療及無(wú)放療病灶持續(xù)減小并從2到8月一直持續(xù)穩(wěn)定。PET-CT顯示，相比治療前，治療5個(gè)月后病灶的代謝活性明顯減弱。隨后，患者還接受了阿帕替尼和侖伐替尼治療。本患者使用了SBRT+O藥后，放療局部病灶減小了38.9%，無(wú)化療處病灶在聯(lián)合治療13個(gè)月后減小了36.7%-47.8%，達(dá)到部分緩解PR（總直徑減小了40.9%）。治療過(guò)程中，未觀察到明顯的毒副反應(yīng)。

除了以上案例，今年ASCO大會(huì)還報(bào)道了雙免疫聯(lián)合放療治療MSS型晚期結(jié)直腸癌的II期研究結(jié)果。該研究納入了40例既往化療進(jìn)展的MSS型（參考免疫組化結(jié)果）結(jié)直腸癌患者，使用O藥+伊匹單抗（CTLA4抑制劑）聯(lián)合放療治療。

結(jié)果顯示，總體ORR為10%，調(diào)整后人群的ORR為15%，DCR為37%。中位OS（總生存期）分別為7.6（總?cè)巳海┖?3.3（調(diào)整后）個(gè)月。50%患者出現(xiàn)3級(jí)及以上AE。研究結(jié)果提示，雙免疫+放療治療MSS型結(jié)直腸癌患者有一定的療效，但安全性應(yīng)留意。

此外，放療+免疫組合在MSS早期結(jié)直腸癌的術(shù)前新輔助治療中也展現(xiàn)了滿(mǎn)意的療效。在名為Voltage的1/2期研究中，分別入組了3和41例MSS患者，術(shù)前接受放化療+5周期O藥治療。

1期研究中，3例入組患者都接受了完整的O藥治療，之后接受根治性手術(shù)，無(wú)劑量限制性AE發(fā)生。

2期研究的pCR率（病理完全緩解率）達(dá)到30%，共38%患者獲得重大病理緩解。中位RFS（無(wú)復(fù)發(fā)生存期）和OS未達(dá)到。

亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于PD-L1表達(dá)大于1%且CD8/eTreg比例大于2的患者，pCR率達(dá)到83%。PD-L1表達(dá)和CD8/eTreg比例可能對(duì)O藥的療效有預(yù)測(cè)作用。

在今年ASCO GI大會(huì)上還報(bào)道了雙免疫聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的方案。該研究納入180例既往治療標(biāo)準(zhǔn)無(wú)效的晚期結(jié)直腸癌，按照2:1隨機(jī)接受PDL1單抗I藥（durvalumab，imfinzi）+tremelimumab（CTLA4抑制劑）+最佳支持治療（BSC）vs BSC。

結(jié)果顯示，雙免疫組的DCR為23%，BSC組的DCR為7%。兩組的中位OS分別為6.6 vs 4.1個(gè)月，中位PFS為1.8 vs 1.9個(gè)月。這也是首個(gè)免疫治療在未進(jìn)行dMMR篩選的結(jié)直腸癌患者中獲益的研究。

亞組分析發(fā)現(xiàn)，在TMB≥28時(shí)，雙免疫治療的OS明顯優(yōu)于BSC（HR=0.34），有生存獲益。另外，TMB高的患者僅用BSC時(shí)的預(yù)后更差。

最后，對(duì)于MSS/pMMR患者，還有PD1+化療的方案可供選擇。一項(xiàng)早期研究納入了30例未經(jīng)治療的晚期結(jié)直腸癌患者，使用K藥+mFOLFOX6進(jìn)行治療，其中22例為pMMR。

結(jié)果顯示，該方案一線(xiàn)治療的ORR為53.3%，DCR為100%。1例dMMR患者治療2個(gè)月后進(jìn)行手術(shù)切除，獲得pCR。3-4級(jí)AE發(fā)生率為36.7%。

縱觀以上各種治療方案，對(duì)于MSS及pMMR晚期結(jié)直腸癌患者，目前研究數(shù)據(jù)最好的組合就是O藥+瑞戈非尼，多線(xiàn)耐藥患者的ORR仍可以達(dá)到33%，實(shí)至名歸的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。此外，放療與PD1結(jié)合也非常具有治療潛力，或是下個(gè)突破口。

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，通過(guò)巧妙的聯(lián)合方案，藥物之間互補(bǔ)成功突破了MSS/pMMR免疫不獲益的難關(guān)，為廣大病友提供高效新策略。