自奧希替尼上市以來，火速席卷國內EGFR+非小細胞肺癌患者一線、二線治療市場。2019ESMO公布了奧希替尼一線治療的生存時間38.6個月，創(chuàng)造了史上單藥最長的總生存記錄，同時也創(chuàng)造了最長的無進展生存（PFS）記錄，18.9個月。對于既往一代二代TKI耐藥后T790M+非小細胞肺癌患者的二線治療，1+3或2+3的PFS也可達到26個月以上。奧希替尼無疑成為EGFR的必選藥物。那另一個問題隨之而來，奧希替尼耐藥了怎么辦？解決耐藥首先要明確耐藥原因。
昨日，在著名雜志Lung cancer上就發(fā)表了來自法國真實臨床的奧希替尼耐藥患者的原因分析，一起來看一下都有哪些因素會導致耐藥，這些因素各自發(fā)生的比例占多少，以此借鑒，作為國內患友耐藥處理依據。同時小編匯總了目前出現的十大耐藥處理方法，為大家從因到果，講個透徹！
這項法國的回顧性研究由9個研究中心，納入226例患者。其中219例（97%）接受奧希替尼用于≥二線治療。研究結果簡要展示顯示：
1.奧希替尼真實臨床療效：
①客觀緩解率為52%，顱內緩解率為56%。顱內有效率還是很猛。
②中位PFS為9.5個月，中位OS為24個月。
2.耐藥原因分析：
③150例（66%）患者腫瘤進展，73例患者可提供腫瘤標本。13%患者出現C797S突變，11%患者出現MET擴增，以上兩項為最常見的耐藥機制。5例（9%）患者出現組織學改變，轉化為其他類型的肺癌特別是小細胞肺癌。對于T790M+患者，68%患者喪失了T790M突變?？傮w耐藥突變的主因與AURA3研究的分析結果相似（獲得性耐藥突變 21%、MET擴增19%為主要原因），但檢出比例相對少一些。
AURA3奧希替尼耐藥原因分析
3.后續(xù)治療情況：
④腫瘤進展后，中位PFS和中位OS分別為6.0個月和15.1個月。進展后繼續(xù)服用奧希替尼，中位PFS和OS將延長。
這項真實世界研究證實了奧希替尼二線治療晚期EGFR+NSCLC患者的療效，耐藥后最常見的分子改變?yōu)镃797S突變和MET擴增，與經典的AURA3研究結果一致。針對不同的耐藥機制，可以選擇對應的治療方案，甚至還有近些年研究出新穎的靶向免疫方案。借法國的這項回顧性研究，拋磚引玉。
方案一：C797S突變，各類EGFR-TKI和單抗聯合解決
AURA3研究中，奧希替尼耐藥后的C797X突變最為常見，占15%，甚至所有C797X突變都為順式突變。順式突變和反式突變的治療選擇不同。
C797S反式突變：1代+3代
T790M突變和C797S突變同時出現，位于相對面的染色體上，治療方法上采用1代TKI聯合奧希替尼治療。
真實案例介紹：上海胸科醫(yī)院的陸舜教授在JTO雜志上發(fā)表了反式突變的國內個案，一例42歲女性肺腺癌19Del患者在多線耐藥后（厄洛替尼、化療），T790M陽性用奧希替尼治療。3年后耐藥出現C797S及T790M共突變，反式結構，用1代+3代治療，同時聯合貝伐單抗，維持了8個月。
C797S順式突變：布加替尼+西妥昔單抗
T790M和C797S同時出現，且位于同一染色體上，可用布加替尼聯合西妥昔單抗（愛必妥）治療，有國內案例報道。
一例肺腺癌女性62歲患者，先后進行了化療、吉非替尼、厄洛替尼耐藥后，出現T790M突變用奧希替尼治療。8個月后再次進展，發(fā)現T790M-C797S順式突變，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔單抗（600mg/月），穩(wěn)定控制。
方案二：MET擴增，奧希替尼聯合MET的TKI靶藥
MET擴增為奧希替尼另一項常見的耐藥原因，約占20%左右。對此目前處理方式比較明確，采用奧希替尼聯合MET抑制劑方式即可成功克服，相關成功研究及案例報道都比較多。
奧希替尼聯合沃利替尼，DCR達69%
在一項1b期研究中，對于奧希替尼進展后MET擴增患者，采用奧希替尼+沃利替尼治療。有效率ORR為25%，DCR為69%，DOR為9.7個月。
個案報道：
聯藥成功減小病灶，后線治療依然有效
一例女性患者，44歲，IV期肺腺癌，EGFR21-L858R陽性，吉非替尼耐藥后出現T790M突變換奧希替尼，19個月后疾病進展?；驒z測L858R突變、T790M突變及MET擴增陽性，遂用克唑替尼聯合奧希替尼治療，肺病灶達部分緩解（PR），并且腹膜后淋巴結及右腎上腺病灶減小了90%！同時，疼痛、疲乏及水腫等癥狀緩解，體能改善。3個月后又出現病灶增大，基因檢測發(fā)現4個新的MET突變（D1228N/H、Y1230H及D1231Y），患者改用卡博替尼+奧希替尼，一周內癥狀改善，肺病灶減小。
除了C797S及MET擴增，部分患者在奧希替尼耐藥后會出現其他旁路激活，可以用相應的聯合治療方案，臨床案例報道中都有一定的療效。
方案三：小細胞肺癌轉化，奧希替尼聯合EP化療
常規(guī)方案：
奧希替尼聯合EP化療
小細胞肺癌轉化也是奧希替尼耐藥中的一大機制，對于此類人群，治療方案可以聯合EP這樣的小細胞肺癌化療方案，患者群中碰到過多次這樣的患者，對癥用藥后效果不錯。
最新研究：
奧希替尼輪換治療
還有一種奧希替尼輪換理論。一例女性患者，61歲，晚期肺腺癌伴腦轉，L858R陽性，先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化療，阿法替尼治療了4.2年。患者的右胸膜轉移灶測得T790M突變（組織為腺癌），但發(fā)現右橫膈膜附近的胸膜腫瘤轉化成小細胞肺癌?；颊呤褂脢W希替尼及化療（卡鉑+伊立替康）輪換治療，在一處病灶發(fā)生進展后立即切換另一方案。
臨床前研究：
奧希替尼聯合BCL2抑制劑
臨床前研究顯示，SCLC轉化細胞珠對BCL-2家族抑制劑敏感。奧希替尼聯合BCL2抑制劑有望進入臨床進行驗證。
方案四：局部進展，繼續(xù)奧希替尼+局部處理轉移病灶
奧希替尼耐藥后，還需要看進展模式。遇到以下三種情況，最新NCCN指南推薦可以考慮根治性局部治療（如立體定向放療或手術），同時繼續(xù)使用奧希替尼：
①無癥狀進展；②有癥狀的腦轉移（配合腦轉移處理，如全腦放療、培美曲賽、替莫唑胺、鞘內注射等）；③有癥狀的全身性（顱外）孤立病灶。
方案五：EGFR-TKI聯合抗血管藥物阿帕替尼/安羅替尼
奧希替尼耐藥后，總有患者無合適的耐藥突變，也不考慮化療，用藥方案非常有限。2019WCLC大會公布了一項阿帕替尼聯合奧希替尼治療奧希替尼耐藥的EGFR突變NSCLC的研究結果，擺脫了無藥可用的窘境，同時無化療方案提高了患者的依從性。
奧希替尼聯合阿帕替尼治療奧希替尼耐藥，DCR為73.9%
研究招募對奧希替尼耐藥的EGFR突變陽性NSCLC患者，給予阿帕替尼（250mg/d）聯合奧希替尼（80 mg/d）治療。共有23例患者入組接受阿帕替尼+奧希替尼治療，ORR（客觀有效率）為8.7%（2例），DCR（疾病控制率）為73.9%（17例）。截至末次隨訪，17例患者（73.9％）出現疾病進展，另外6例患者（26.1%）仍在接受聯合治療，中位PFS為4.0個月（95％CI =2.4-5.5個月）。有6例患者接受了至少6個月的聯合治療，其中4例仍在治療當中。
國內真實案例：
1代TKI耐藥后加上阿帕替尼，部分緩解
還有真實案例報道，66歲女性，晚期肺腺癌EGFR19del陽性，使用埃克替尼125mg，tid治療，達到SD。10個月后，出現多發(fā)骨轉移，遂在?？颂婺峄A上加用阿帕替尼250mg/天治療。三個月后，CT顯示腫瘤縮小達到部分緩解（PR），PFS目前已經超過4個月，出現2-3級口腔潰瘍。
因此1/3代EGFR-TKI耐藥的患者，可以通過原方案基礎上添加阿帕替尼獲益。阿帕替尼和EGFRtki雙口服解救耐藥的組合，不但有效，而且使用方便，能夠大幅提高患者生活質量和依從性。
方案六：EGFR-TKI聯合EGFR單抗西妥昔單抗/耐昔妥珠單抗單抗
專家指出，在TKI失效的情況下，可通過靶向不同的EGFR途徑來逆轉。因此EGFR-tki聯合EGFR單抗研究火熱，并且有優(yōu)異結果公布。
奧希替尼聯合耐昔妥珠單抗
治療T790M/C797S共突變的ORR達50%
1期研究共納入了55例TKI耐藥后的EGFR突變患者，用奧希替尼+耐昔妥珠單抗治療。結果顯示，該方案治療3代TKI進展的總ORR為13%，其中T790M/C797S共突變患者的ORR為50%。
阿法替尼聯合西妥昔單抗
T790M突變/不突變均能獲益
在另一項Ⅰb期臨床研究中，分析阿法替尼聯合西妥昔單抗治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的療效，發(fā)現T790M陽性和T790M陰性患者的PFS無統(tǒng)計學差異（4.8月vs4.6月，P=0.643）,有效率也無統(tǒng)計學差異（35%vs25%，P=0.341）。NCCN指南的注腳處對該方案也有所提及。
方案七：PD-1聯合抗血管藥物阿帕替尼/安羅替尼
這種方案目前在公眾出現的頻率越來越高，滿足當今的無化療趨勢。比如2019ASCO公布的卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療NSCLC，雖然主要用于無基因突變患者，對于靶向化療多線耐藥的基因突變患者也是值得一試的。
國內真實案例：
國產PD1+阿帕替尼四線用藥，3個月PR
患者鄒MF，女，55歲，2018年1月臨床診斷：肺腺癌 IV期 EGFR L858R突變。
一線：吉非替尼1個月獲部分緩解，治療第3個月評價：疾病進展（2018-05~2018-08，最佳療效評價PR）。PFS≈3個月。腫瘤組織二次活檢，基因檢測：未檢測到T790M突變。
二線：試用奧希替尼 2個月，疾病進展(PD)。
三線：培美曲塞+奈達鉑×4（2018-10 ~ 2019-01，最佳療效評價PR），PFS≈3個月。
四線：國產PD-1單抗 200mg q3w + 阿帕替尼 0.25g qd po×5 （2019-01 ~ 2019-04，最佳療效評價PR），PFS＞5個月。
在治療過程中均未出現明顯不良反應。應用PD1抗體后，患者自覺體力和食欲等均有明顯改善。
方案八：PD-1聯合化療
對于靶藥耐藥后的患者若用含鉑雙藥化療中位無進展生存期PFS只有4~5個月。而免疫單藥治療EGFR突變患者的療效不佳。兩組聯合是否能產生1+1>2的效果。
特瑞普利單抗聯合化療治療EGFR耐藥患者，ORR為50%
2019WCLC，周彩存教授報道了聯合應用特瑞普利單抗和化療藥物培美曲塞、卡鉑治療EGFR+NSCLC的研究結果，研究納入40例患者，客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）達到87.5%；中位緩解持續(xù)時間（DoR）7.0個月；整體人群的中位無進展生存期（PFS）為7.0個月。亞組分析看到PD-L1陽性患者，ORR為60%，中位PFS達到8.2個月。相比既往單純化療30%左右的ORR和4個月左右的PFS，免疫聯合化療治療能起到協(xié)同作用，使療效大大提高。目前III期試驗籌劃開展中。
方案九：新出EGFR新型靶向藥，可解決奧希耐藥
HER3靶點新藥U3-1402挽救EGFR耐藥，控制率100%！
在57%-67%的EGFR突變患者中都發(fā)現到了不同水平的HER3（ERBB3）表達。對此研發(fā)了新藥U3-1402。1期臨床研究中納入了EGFR突變的晚期NSCLC患者接受U3-1402治療。這些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奧希替尼）之后疾病進展。
結果表明，在能夠接受評估的16名患者中，所有患者的腫瘤都有減小，中位減小比例為29%，DCR達到100%！重點是，U3-14-2對EGFR-TKI耐藥后繼發(fā)的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有療效。
EGFR及cMET雙抗JNJ-372治療耐藥患者有效率達30%
新藥JNJ-372為EGFR及cMET雙抗。1期研究納入了108例經治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治療。
結果亮眼，在后線治療中，ORR達到了30%之高，并且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴增，既往對奧希替尼耐藥。
方案十：調整體內細胞群類型分布，化療后再挑戰(zhàn)奧希替尼
在無可用靶藥的情況下，奧希替尼耐藥患者理論上都應積極轉歸化療。有研究發(fā)現，化療能使患者對靶向藥再次治療敏感。一項研究回顧性分析了17例EGFR19/21合并T790M突變患者，奧希替尼再挑戰(zhàn)的既往中位治療線數為5，再挑戰(zhàn)奧希替尼（15例可評估療效）的ORR為33%，DCR為73%。另外的兩例患者使用奧希替尼治療癌性腦膜炎（由腫瘤腦轉移引起），其中1例得到了顯著的頭痛及惡心等癥狀緩解。
參考文獻：
1.2019ASCO
2.2019WCLC
3.2019CSCO
4.2019ESMO
5.Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer: A multicentric retrospective French study
