【文獻速遞】Durvalumab聯(lián)合EP方案對比EP方案一線治療廣泛期小細胞肺癌（CASPIAN）：...
【背景】
小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）以高增殖率、高生長率和高遠轉(zhuǎn)率為特點，預后差。廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）占所有SCLC的2/3。過去30年中，ES-SCLC公認的一線標準治療方案為依托泊苷聯(lián)合卡鉑或順鉑（EP）方案。該方案雖然有效率較高，但有效維持時間短，患者多在開始接受EP方案治療6個月內(nèi)復發(fā)，中位OS僅為10個月。除日本以外，目前拓撲替康為標準二線治療，但對于鉑類難治性患者其緩解率及1年生存率仍不能令人滿意。因此，改良一線治療方案十分迫切。目前PD-1/PD-L1抑制劑已被回顧性研究或小樣本研究證實一線治療ES-SCLC臨床獲益。早期臨床實驗也證實PD-L1抗體Durvalumab單藥或聯(lián)合CTLA-4抗體Tremelimumab治療包括復發(fā)或難治性ES-SCLC患者安全有效。CASPIAN研究對比Durvalumab或Durvalumab Tremelimumab同步聯(lián)合以卡鉑或順鉑為基礎的EP方案與單純EP方案一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的療效與安全性。本文報道Durvalumab EP vs. EP組的中期研究數(shù)據(jù)。【材料與方法】
本研究在歐洲23個國家的209個地區(qū)進行，患者種族橫跨歐洲、亞洲、北美及南美，均為既往經(jīng)組織學或細胞學證實的未接受過治療的ES-SCLC患者（AJCC 7版，IV期[任何T，任何N，M1a或M1b]或T3-4，多發(fā)肺結節(jié)或腫瘤病灶、轉(zhuǎn)移淋巴結靶區(qū)過大而難以耐受根治性放療）。入組患者按照1:1:1比例隨機分配至三種不同治療方案：①Durvalumab聯(lián)合EP組: Durvalumab 1500mg EP q3w治療4周期，然后Durvalumab 1500mg q4w維持治療直至腫瘤進展；②Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab聯(lián)合EP方案組：Durvalumab1500mg Tremelimumab 75mg EP q3w治療4周期，然后Durvalumab 1500mg q4w維持治療直至腫瘤進展；③EP組：EP q3w化療4-6周期，然后選擇性給予PCI（腦預防照射）治療。研究的主要終點為OS，次要終點為PFS、ORR、18個月OS率、6個月和12個月PFS以及安全性。【結果】
自2017年3月27日至2018年5月29日，研究者對972名ES-SCLC患者進行了篩選，剔除167例，最終入組805例患者， Durvalumab聯(lián)合EP組268人、Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab聯(lián)合EP組268人、EP組269人。在Durvalumab聯(lián)合EP組和EP組中（N=537例），中位年齡為63歲（IQR 57–68），374例（70％）患者為男性，500例（93％）患者既往吸煙史，485例（90％）患者診斷時為IV期；55例（10％）患者初診時合并腦轉(zhuǎn)移或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，212名（39％）患者初診時合并肝轉(zhuǎn)移。兩組患者的基線特征無差異（見表1）。
截止至2019年3月11日，對所有刪失患者的中位隨訪時間14.2個月（IQR 11.7-17.0）。兩組共336例患者死亡，其中Durvalumab聯(lián)合EP組155例（58％），EP組181例（67％）。Durvalumab聯(lián)合EP組生存時間明顯延長，HR為0.73（95％CI 0.59-0.91；P=0.0047；圖A）；兩組中位OS分別為13.0個月（95％CI 11.5-14.8）vs.10.3個月（95％CI 9.3-11.2）；12個月OS率分別為54％（95％CI 47.4–59.5）vs. 40％（95％CI 33.7–45.8）；18個月OS率分別為34％（95％CI 26.9–41.0）vs.25％（95％CI 18.4–31.6）。Durvalumab聯(lián)合EP組和EP組分別有226、233例患者疾病進展或死亡[HR為0.78（95％CI 0.65-0.94）],見圖C。Durvalumab聯(lián)合EP組以及EP組中位PFS分別為5.1個月（95％CI 4.7-6.2）vs. 5.4個月（95％CI 4.8-6.2）；6個月PFS率分別為45％（95％CI 39.3–51.3）vs. 46％（39.3–51.7）；12個月PFS率分別為18％（13.1-22.5）vs. 5％（2.4-8.0）。Durvalumab聯(lián)合EP組ORR高于EP組。Durvalumab聯(lián)合EP組與EP組分別有213例（79％）、189例（70％）緩解，OR 1.64 （95％CI1.11-2.44）；兩組中完全緩解的患者分別為6例（2％）、2例（1％）。見表3。Durvalumab聯(lián)合EP組和 EP組分別有260例（98％）、258例（97％）發(fā)生了任何原因和等級的不良事件，其中3或4級不良事件分別為163例（62％）、 166例（62％）。兩組均有25例（9％）患者發(fā)生導致停藥的不良事件。最常見的3或4級不良反應為中性粒細胞減少和貧血。兩組分別有13例（5％）、15例（6％）患者因不良事件導致死亡。兩組發(fā)生免疫相關的不良事件分別為52例（20％）、7例（3％）, 其中3或4級免疫介導的不良事件分別為12例（5％）、1例（<1％）。兩組中均只有1例（<1％）患者因imAEs死亡，死亡的原因分別為肝毒性和肺炎。本研究中最常見的imAE為甲狀腺功能減退事件（24 例[9％] VS 2例[1％]）和甲狀腺功能亢進事件（14例[5％]、無），嚴重程度均為1或2級。【討論】
CASPIAN研究在中期分析中達到了主要終點，該研究證實Durvalumab聯(lián)合EP方案與EP方案相比，可以延長總生存時間，具有統(tǒng)計學和臨床雙重意義，HR為0.73（95％CI 0.59-0.91；p = 0.0047）。亞組分析也可以觀察到生存獲益。OS、PFS 、ORR、12個月和18個月OS率以及12個月PFS率均顯示Durvalumab聯(lián)合EP方案更優(yōu)。 CASPIAN研究結果與最近的IMpower133研究結果一致，均提示免疫聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC患者可以帶來更多臨床獲益。但是，在CASPIAN研究和IMpower133研究之間存在一些設計差異，包括兩項研究中對照組化療周期數(shù)以及研究者對鉑類（卡鉑或順鉑）的不同選擇；CASPIAN研究中EP組的中位OS與既往報道的一致，而中位PFS較IMpower133研究長。
CASPIAN研究中EP組患者早期具有更好的狀態(tài)，可能是由于其中一半以上的患者接受了6周期的化療，而 IMpower133研究的對照組中最多接受4周期。在CASPIAN中將EP方案中加入Durvalumab到并沒有影響患者接受的EP方案周期數(shù)，因為兩組接受4周期化療的患者比例接近（在Durvalumab聯(lián)合EP組為87％，EP組為85％）。指南中推薦給予4-6周期EP方案，但目前尚無證據(jù)支持6周期的EP方案療效優(yōu)于4周期，且SCLC中化療聯(lián)合免疫治療的安全性數(shù)據(jù)很少。因此，Durvalumab聯(lián)合EP組中給予4周期EP方案化療而EP組給予患者6周期可以反映當前的臨床情況。盡管在研究期間，Durvalumab聯(lián)合EP方案的療效優(yōu)于EP方案，仍需要更長的隨訪時間探究確認Durvalumab聯(lián)合EP方案的患者具有長期生存獲益。雖然PD-1/PD-L1抑制劑的應用使大部分不同分期的NSCLC患者可獲得長期生存，但免疫治療在SCLC中獲得長期生存的程度仍有待證實。甄別哪些SCLC患者可能從免疫治療中獲得長期生存獲益值得進一步研究，在腫瘤生物學方面進一步研究將對鑒別這類患者非常重要，因此制定個體化治療方案。ES-SCLC腦轉(zhuǎn)移很常見，且與不良預后相關。在CASPIAN研究中，由于在研究開始時尚無關于同時使用PCI和PD-1/PD-L1抑制劑的安全性數(shù)據(jù)，因此僅在EP組中允許選擇性使用PCI。PCI在ES-SCLC中的作用需要進一步探究，特別是在PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療使用時。CASPIAN研究的整體安全性相似，兩組之間3或4級不良事件、導致停藥的不良事件以及導致死亡的不良事件的比例相似。最常見的不良事件為血液學毒性，EP組中某些血液學毒性不良事件更多可能是因為EP組化療周期數(shù)多。免疫介導的不良事件大多是低級別的并且可以通過指南的進行管理治療，其中Durvalumab聯(lián)合EP組免疫介導的不良事件最多，這是由甲狀腺內(nèi)分泌疾病發(fā)生引起，符合Durvalumab已知的安全性數(shù)據(jù)。該研究的局限性在于其開放標簽設計，可能會影響研究的進行以及次要終點，比如研究者對緩解和進展的評估，不良事件的歸因以及患者停藥。但主要研究終點總體生存時間不受開放標簽偏倚的影響。此外，對照組的無進展生存期與歷史數(shù)據(jù)一致，兩組之間安全性均相似，這表明開放標簽不是一個偏倚因素。最后，盡管EP組比Durvalumab聯(lián)合EP組早期有更多刪失，但人數(shù)很少，不會影響整體結論。【結論】
相比于EP方案，Durvalumab聯(lián)合EP方案一線治療ES-SCLC明顯延長總生存時間。安全性與既往關于Durvalumab和EP藥物的報道一致。免疫治療聯(lián)合鉑類為基礎的化療為ES-SCLC的治療增添了新選擇。轉(zhuǎn)載請注明出處
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（責任編輯：翟醫(yī)蕊 張燁 包永興 馬澤良）
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