2019年12月7日，國家衛(wèi)生健康委員會在上海正式發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》（以下簡稱“規(guī)范”），該《規(guī)范》在國家衛(wèi)生健康委員會領(lǐng)導(dǎo)的指導(dǎo)下，由復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士牽頭，共有70余名肝癌診療領(lǐng)域?qū)＜曳e極參與，歷經(jīng)10月余最終得以發(fā)布，為進一步提升中國肝癌診療水平提供權(quán)威和規(guī)范化指導(dǎo)。
為了促進“規(guī)范”在臨床實踐中的應(yīng)用，發(fā)揮其提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的重要作用，中國健康促進與教育協(xié)會攜手中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，將主辦“衛(wèi)健委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》在線教育項目”。項目將通過解讀《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》，規(guī)范肝癌診療的臨床行為，改善肝癌病人預(yù)后，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全以及優(yōu)化醫(yī)療資源，更好地為肝癌患者提供更優(yōu)質(zhì)的診療服務(wù)。第一期直播于3月6日舉行，《規(guī)范》編寫專家委員會中的三位專家——復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院周儉教授、曾蒙蘇教授以及孫惠川教授分別從外科、影像、免疫3個方面進行解讀，并由編委會主任委員、復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士進行總結(jié)和點評。癌度將線上直播內(nèi)容要點整理成文，供大家了解和學習。
周儉教授： 中國肝癌外科治療有哪些獨特之處？ |
肝癌的外科治療在中國經(jīng)歷了3個階段，從上世紀50年代分清了肝臟內(nèi)部的管道系統(tǒng)，門脈系統(tǒng)、動脈系統(tǒng)和肝靜脈系統(tǒng)；到21世紀初提出了“早診斷早治療”，使得小肝癌的外科治療取得出色成就；再隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，我國肝癌肝癌外科治療技術(shù)進一步成熟，肝癌外科治療已經(jīng)成為肝癌治療的重要手段。結(jié)合我國肝癌國情的特殊性，我國制定了符合我國患者的肝癌分期系統(tǒng)，結(jié)合患者全身情況、肝功能受損情況和腫瘤情況，將肝癌分成4個臨床分期，即Ia、Ib期，IIa、IIb期，IIIa、IIIb期和IV期。
根據(jù)新版肝癌診療規(guī)范，手術(shù)治療貫徹入每一個分期，甚至于IIIa期都有手術(shù)切除的選擇。特別是在Ia期、Ib期、IIa期是以手術(shù)切除均是第一選擇，而IIb期和IIIa期部分的患者也可以選擇手術(shù)切除。根據(jù)研究數(shù)據(jù)表明，無論是大肝癌還是小肝癌，手術(shù)的五年生存率都是好于非手術(shù)切除，比如瘤內(nèi)注射，射頻消融，介入治療，所以外科手術(shù)是長期生存最主要的手段之一。對于部分IV期肝癌仍可以選擇肝移植手術(shù)。
這次診療規(guī)范，對于肝癌外科治療主要有四個方面：
第一點，重點強調(diào)早診早治。肝外科治療手段中最重要的是手術(shù)切除，手術(shù)切除的基本原則是徹底性，實現(xiàn)這個“徹底性”，就需要依靠影像學手段、早期診斷試劑盒等各種技術(shù)手段來提高早期診斷。
第二點，術(shù)前安全性評估，這是肝癌手術(shù)死亡率從70年代的15.84%大幅下降到今天的0.75%的關(guān)鍵，準確評估余肝體積、術(shù)后肝功能不全等以確保手術(shù)安全性，甚至可以采用3D打印技術(shù)輔助手術(shù)方案的制定。
第三點，新的規(guī)范指導(dǎo)治療，根據(jù)中國肝癌患者的實際情況，手術(shù)適應(yīng)癥進行了擴大和調(diào)整，對于Ia期，也就是腫瘤小于5cm的小肝癌，也首選手術(shù)治療；根據(jù)腫瘤病變位置、大小等因素，相應(yīng)的擴大了腹腔鏡切除的手術(shù)適應(yīng)癥；部分門靜脈高壓患者和腫瘤超過10cm的部分患者，采用多模式治療，更新手術(shù)技術(shù)等亦可實現(xiàn)手術(shù)治療，確保手術(shù)安全性的同時提高了生存率；以及IV期肝癌及肝功能嚴重不全的患者，也是肝移植手術(shù)的主要適應(yīng)癥。
最后，針對術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移防治，新規(guī)范指出了干擾素、抗HBV治療、中藥、以及獲批的肝癌藥物，如晚期肝癌一線治療藥物索拉非尼、侖伐替尼、FOLFOX4、阿替利珠單抗 貝伐單抗，二線治卡博替尼、納武單抗、派姆單抗等系統(tǒng)治療藥物都可以用于術(shù)后的抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
總之，在《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中針對外科治療特點，提出了基于腫瘤及預(yù)后的中國的肝癌分期，適當擴大了肝切除的手術(shù)適應(yīng)證，提高了肝癌伴血管侵犯治療方法選擇的多樣性，適當擴大了肝癌肝移植的適應(yīng)證，強調(diào)了多學科治療的配合，來延長外科治療的肝癌患者的生命。
樊嘉院士對此總結(jié)到：新規(guī)范指出，我們國家肝癌的發(fā)生、發(fā)展以及目前肝癌就診患者中，絕大部分還是在中晚期發(fā)現(xiàn)，具有手術(shù)指征的比例僅有20%—30%，為提高肝癌患者的生存率，結(jié)合我國肝癌國情，提高早期診斷率、發(fā)展新肝癌手術(shù)策略、擴大肝癌手術(shù)適應(yīng)癥、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，對肝癌治療都是非常有價值的。
曾蒙蘇教授： 影像學對早期肝癌診斷有什么意義？ |
我們是肝癌大國，每年我們國家貢獻了全球50%的新增肝癌病例，但我國肝癌的早期診斷率較低，三年前，我國肝癌早期診斷率僅有20%，隨著近幾年核磁共振的廣泛應(yīng)用及推廣和中國肝癌診療規(guī)范的普及，近年或已達到30%。
我們國家的肝癌患者大部分與乙肝病史有關(guān)，肝炎-肝硬化-肝癌的“三部曲”也成為我國肝癌發(fā)生發(fā)展的特殊國情。肝癌的影像學診斷，具有該癌種的特殊性，結(jié)合患者病史和肝癌標志物的閾值，影像學診斷小肝癌就可以等于病理診斷，這是肝癌診斷方面與其他腫瘤不一樣的最大特征。
肝癌在發(fā)展過程當中，從肝硬化結(jié)節(jié)變成增生結(jié)節(jié)，然后再變成低級別的變形結(jié)節(jié)和高級別的變形結(jié)節(jié)，進而發(fā)展為早期肝癌、分化較好的肝癌和進展期肝癌，這是一個連續(xù)變化的過程。這一過程中，腫瘤由門靜脈血供轉(zhuǎn)而化為動脈血，因此影像診斷的核心是發(fā)現(xiàn)腫瘤血供的變化。在這個過程中，磁共振T信息號發(fā)生明顯變化，對于小肝癌，磁共振表現(xiàn)出的脂質(zhì)組分、包膜樣征象-門脈或延遲環(huán)狀強化、鑲嵌證是其診斷要點。
在臨床診斷時，影像學檢查是肝癌早期發(fā)現(xiàn)的主要手段，新規(guī)范強調(diào)應(yīng)重視具有肝病背景的高危人群，如HBV/HCV患者或者攜帶者、肝硬化、家族性肝癌、酒精性肝炎、非酒精性肝炎患者，使用多種手段來進行篩查。對于肝內(nèi)病灶直徑≤２cm的患者，需要MRI、CT、增強超聲或肝細胞特異性對比劑中，2種以上顯示出肝癌表現(xiàn)；而對于 ＞2cm的占位，只需要1種影像學檢查顯示出肝癌典型表現(xiàn)，即可確診肝癌；此外，對于高位患者建議每6個月做1次包括甲胎蛋白和彩色超聲的體檢，非常高危人群每三個月一次體檢。
總之，新規(guī)范基于理解肝細胞癌發(fā)生發(fā)展變化的過程，強化預(yù)防，提高肝癌早期診斷，定期隨訪，特別強調(diào)了超聲和磁共振的結(jié)合，以及腫瘤標志物的結(jié)合進行早期肝癌診斷，同時提倡對微小肝癌通過肝細胞特異性對比劑進行早診早治，總體提高生存率，改善生活質(zhì)量。影像學在臨床還有很長的路要走，比如方興未艾的影像組學和人工智能，這些新技術(shù)與臨床實際的結(jié)合，整合影像學診斷與臨床信息學科，進一步提高影像診斷的準確性。
樊嘉院士對此總結(jié)到：對于小肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌等鑒別，在臨床上，除了影像科醫(yī)生以外，外科、內(nèi)科或者其他從事肝癌工作的醫(yī)生在實際工作時需要在短時間內(nèi)能夠明確腫瘤到底是惡性的還是良性的，腫瘤的類型，都是具有一定挑戰(zhàn)。當然對于影像的呈現(xiàn)，影像技術(shù)起著決定性作用，如曾主任提到，核磁共振的判別率和檢出率要高于CT，而且磁共振檢查的技術(shù)質(zhì)量不好或者技術(shù)把握不好的話，可能還不如CT精確。所以在這方面從事肝癌的醫(yī)學工作者需要經(jīng)常與影像專業(yè)工作者一起商討，促進診療規(guī)范的發(fā)展，惠及肝癌患者的治療決策等切身利益。
孫惠川教授： 肝癌免疫3.0時代到來 |
縱觀肝癌藥物治療的發(fā)展史，從08年索拉非尼上市成為第一個肝癌靶向藥物治療以后，往后將近十年，盡管肝癌領(lǐng)域研究眾多投資巨大，但一直沒有陽性結(jié)果藥物出現(xiàn)，直到2017年瑞戈非尼進入二線治療領(lǐng)域。2018年免疫治療進入肝癌二線治療領(lǐng)域，當經(jīng)歷幾次一線治療臨床失敗后，在2019年11月，免疫治療跟抗血管藥物聯(lián)合治療首次成為超過索拉非尼的一線免疫治療方案。
但這次免疫治療方案的成功并不是一蹴而就的，肝癌免疫治療經(jīng)歷過免疫治療單一藥物的1.0探索時代;也經(jīng)歷過不同免疫治療藥物之間聯(lián)合使用的2.0發(fā)展時代；而肝癌的免疫治療方案需要進一步做到精準，要聯(lián)合，要多樣化，跨入3.0時代，免疫聯(lián)合治療方案要跟其他的治療手段進一步做聯(lián)合。
在去年新加坡召開的ESMO Asia 2019會議上公布了PD-L1抗體泰圣奇?（英文名 Tecentriq?，通用名 阿替利珠單抗）聯(lián)合安維汀?（英文名 Avastin? 通用名 貝伐珠單抗）的免疫聯(lián)合治療方案（“T A”方案）治療既往未接受過全身治療的不可切除的肝細胞癌患者III期IMbrave150研究取得積極進展。數(shù)據(jù)顯示，與索拉非尼相比，總生存期和無進展生存期都有明顯改善，這是近10年來首個被證實優(yōu)于現(xiàn)有肝癌標準療法索拉非尼的免疫聯(lián)合治療方案。
基于我國肝癌的特殊情況，我們從事肝癌研究的醫(yī)護工作者和患者，自然更關(guān)心中國群體使用該免疫聯(lián)合治療方案的具體療效。羅氏在2月8日舉行的EASL2020年肝癌峰會上公布了IMbrave150中國亞群研究結(jié)果。共有194名中國患者納入實驗統(tǒng)計，較索拉非尼治療方案，“T A”方案降低了56%的死亡風險，將6個月的總生存率從標準治療方案的64%提高到了87%，總生存期（OS）改善較之前公布的IMbrave150三期臨床試驗全球數(shù)據(jù)更顯著。并且，顯著40%的降低疾病進展風險，6個月的無疾病進展率從31%提高到48%。藥物安全性方面，“T A”免疫聯(lián)合治療方案在中國人群的安全性數(shù)據(jù)與全球人群一致，可被中國患者群體良好耐受。
目前，評估“T A”免疫聯(lián)合治療方案的IMbrave150實驗以達到總生存期和無進展生存期的主要研究終點，但有待繼續(xù)對患者長期隨訪后得到更加成熟的OS數(shù)據(jù)，相信IMbrave 150更長期的隨訪數(shù)據(jù)將進一步明確“T A” 免疫聯(lián)合治療在晚期肝細胞癌患者人群中的持續(xù)獲益。
2020年1月，羅氏就已經(jīng)向中國國家藥品監(jiān)督管理局提交“T A” 免疫聯(lián)合治療方案用于一線治療晚期不可切除的肝細胞癌的生物制品許可證申請，2月28日 “T A”免疫聯(lián)合治療方案被正式授予優(yōu)先審評資格，“T A”方案有望成為全球首個獲批用于肝細胞癌的一線、免疫聯(lián)合治療方案。IMbrave 150藥物的研究成功是晚期肝癌藥物治療的重大突破，為晚期HCC一線治療提供新的治療方案，同時展現(xiàn)了免疫療法聯(lián)用的廣闊前景。
首次“衛(wèi)健委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》在線教育項目”的巡講，由樊嘉院士致辭、總結(jié)，并由國內(nèi)乃至在國際上在肝癌診斷和治療方面非常有影響力的三位專家為廣大患者進行解讀與講解，現(xiàn)場共有24000多人參與。中國肝癌治療的現(xiàn)狀，需要診療規(guī)范的推進，醫(yī)患的共同努力。3月13日，第二期專家巡講，我們不見不散。
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