作者：陳建明
編輯：郭曉良
審核：賈晶花 陳建明
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病原因異常復(fù)雜，單一因素導(dǎo)致自然流產(chǎn)的比例較少，混雜的多因素導(dǎo)致自然流產(chǎn)的比例占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病例的大多數(shù)。
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因主要有遺傳因素（夫妻染色體異常占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的2%-5%），生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常（7%），內(nèi)分泌紊亂（8%-12%），生殖道感染（4%），免疫及血栓性疾病等因素（50%-60%），其他還有男性因素、疾病因素、環(huán)境因素、精神因素、藥物因素、不良生活習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)狀況及不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷為排除性診斷，因此，要對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的所有病因進(jìn)行系統(tǒng)全面的篩查，根據(jù)病因?qū)σ蛑委煟斡笤賾言?，這樣才能大幅度提高保胎成功率。
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因全面篩查費(fèi)用較高，全國(guó)各地、各個(gè)專家技術(shù)水平迥異，技術(shù)要求不同，檢查項(xiàng)目多寡不一。中國(guó)地域遼闊，經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡的問(wèn)題普遍存在，廣大的從事復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的醫(yī)生一定要結(jié)合當(dāng)?shù)氐臋z驗(yàn)條件、技術(shù)水平，患者的經(jīng)濟(jì)狀況，自然流產(chǎn)次數(shù)的多寡，患者的年齡及以往生育狀況等因素，選擇恰當(dāng)?shù)膹?fù)發(fā)性流產(chǎn)病因篩查項(xiàng)目。為此，我將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因篩查分為以下幾類，供各位同行參考：
孕前全面篩查項(xiàng)目、孕前常規(guī)篩查項(xiàng)目、孕前必查項(xiàng)目、孕前精選檢查項(xiàng)目、孕后必查項(xiàng)目五種類型。
以下為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕前必查項(xiàng)目。
一、遺傳因素
夫妻雙方染色體及胚胎絨毛染色體核型分析或微陣列分析（CMA）、地貧基因分型。
專家建議：
對(duì)反復(fù)流產(chǎn)3次以上，未發(fā)現(xiàn)明顯導(dǎo)致自然流產(chǎn)的病因，或與自然流產(chǎn)相關(guān)的病因治愈后，經(jīng)過(guò)促排或人工輔助技術(shù)懷孕，早孕期給予恰當(dāng)?shù)谋Ｌズ笕匀话l(fā)生流產(chǎn)，絨毛染色體檢查無(wú)異常者，如果檢查條件和經(jīng)濟(jì)條件允許，建議夫妻雙方做染色體微陣列分析或高通量測(cè)序。CMA可以檢出低至50-100kb的缺失和重復(fù)，以排除染色體基因片段異常導(dǎo)致的反復(fù)流產(chǎn)。
二、生殖道解剖結(jié)構(gòu)因素
陰道超聲、宮腔鏡、腹腔鏡、子宮輸卵管造影。
專家建議：
來(lái)月經(jīng)2-5天基礎(chǔ)陰道超聲檢查竇卵泡數(shù)，了解卵巢儲(chǔ)備功能。隨機(jī)陰道超聲檢查方便實(shí)用，可以初步了解子宮和卵巢情況。
自然流產(chǎn)2次宮腔鏡檢查是必查項(xiàng)目；人流術(shù)后或藥物流產(chǎn)后高度懷疑宮腔組織物殘留或陰道少量出血遷延不止，建議宮腔鏡下清宮，檢查或分離宮腔粘連。宮腔鏡檢查時(shí)診刮內(nèi)容物送病檢并做免疫組化檢查。
流產(chǎn)后備孕1年未孕者需要做子宮輸卵管造影。
有慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥或巧克力囊腫，影響懷孕或可能導(dǎo)致流產(chǎn)者，做宮腹腔鏡檢查，了解宮腔情況，酌情清除子宮內(nèi)膜異位病灶、松解盆腔黏連、疏通輸卵管。
三、內(nèi)分泌因素
性激素、抗苗勒管激素、促甲狀腺素（TSH）、CA125等。
專家建議：
對(duì)高齡、雙側(cè)基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)少于10個(gè)的患者，因?yàn)榛A(chǔ)性激素檢查診斷卵巢儲(chǔ)備功能敏感度不足，難以準(zhǔn)確判斷卵巢儲(chǔ)備功能真實(shí)情況，建議性激素聯(lián)合陰道超聲、抗苗勒管激素檢查，可以準(zhǔn)確判斷卵巢功能。
多囊卵巢綜合征或肥胖等代謝綜合征患者，如果經(jīng)濟(jì)條件允許，做葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）、胰島素釋放試驗(yàn)（IRT）、雄激素等檢查；
痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥患者檢查CA125、CA199、子宮內(nèi)膜抗體。
四、感染因素
酌情選擇做細(xì)菌性陰道病、衣（支）原體、淋菌、結(jié)核分支桿菌（TBAb）檢查。
專家建議：
偶發(fā)的早孕自然流產(chǎn)可能與生殖道感染有關(guān)，反復(fù)發(fā)生的早孕自然流產(chǎn)與生殖道感染無(wú)關(guān)，因此不建議做感染因素檢查，但中晚孕自然流產(chǎn)要常規(guī)做感染因素檢查。
結(jié)核桿菌抗體陽(yáng)性率為80%～90%左右，表示有結(jié)核分支桿菌感染，其靈敏度超過(guò)90%和特異性超過(guò)85%。
病毒、細(xì)菌等產(chǎn)生的毒素以及殺傷性的細(xì)胞因子誘發(fā)子宮收縮、破壞母胎界面，進(jìn)而使子宮內(nèi)膜、胎盤(pán)、胎兒、羊膜發(fā)生急性感染，導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎兒畸形、胎膜早破或胎死宮內(nèi)，故母胎界面的感染是導(dǎo)致流產(chǎn)的原因。宮頸分泌物中解脲支原體、人型支原體、衣原體，細(xì)菌性陰道病、TORCH的陽(yáng)性率在普通人群中占比較高；但由于宮頸屏障和母胎屏障的存在，減少了母胎界面感染的發(fā)生，且與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系并不明確。因此，不推薦常規(guī)篩查及治療上述病原體，應(yīng)結(jié)合具體病史給予治療。
2017年的歐洲指南提出，建議對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕前行內(nèi)膜活檢術(shù)，明確是否存在慢性子宮內(nèi)膜炎。
五、免疫因素
（一）自身抗體
1、抗磷脂抗體譜：
分為標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體和非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體。
①標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體3項(xiàng)：抗心磷脂抗體（ACL）、β2-糖蛋白Ⅰ-抗體（β2-GPⅠ-Ab）、狼瘡抗凝物（LA）；
②非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體：抗磷酯酰絲氨酸（IgG、IgM）、抗磷脂酰肌醇（IgG、IgM）、抗凝血酶原抗體（aPT）、抗磷脂酰乙醇胺抗體、抗磷脂酰甘油、抗磷脂酸、抗膜聯(lián)蛋白A2/A5抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗波形蛋白抗體、抗β2糖蛋白I結(jié)構(gòu)域抗體。
專家建議：
目前臨床上最常用的檢測(cè)項(xiàng)目是國(guó)內(nèi)外抗磷脂綜合征診治指南上推薦的3種，即標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體；孕前間隔12周連續(xù)2次檢測(cè)到某一項(xiàng)抗磷脂抗體陽(yáng)性，即可作為診斷抗磷脂綜合征的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)；如果自然流產(chǎn)符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，可以確診為典型的抗磷脂綜合征。
對(duì)典型的抗磷脂綜合征患者，孕后每月復(fù)查一次抗磷脂抗體，全孕期每天注射2支低分子肝素，直至分娩，產(chǎn)后繼續(xù)注射6-12周。
對(duì)以往早孕期發(fā)生自然流產(chǎn)的非典型抗磷脂綜合征的孕婦，孕期每天注射2支低分子肝素，每月復(fù)查一次抗磷脂抗體，連續(xù)3個(gè)月抗磷脂抗體陰性，可酌情低分子肝素減量或停止注射，繼續(xù)每月復(fù)查抗磷脂抗體。
如果患者標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體3項(xiàng)檢查陰性，但臨床符合抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（或不完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)），酌情檢查非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體，以明確診斷。但有學(xué)者認(rèn)為這些抗體并非抗磷脂綜合征特有，其他的自身免疫系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)陽(yáng)性，因此這些抗體陽(yáng)性并不能用于抗磷脂綜合征的診斷。
2、抗可提取性核抗原抗體（抗ENA抗體）：
包括抗U1RNP抗體、抗Sm抗體、抗SSA/Ro抗體、抗SSB/La抗體、抗核糖體P蛋白抗體（抗rRNP抗體）、抗Scl-70抗體、抗Jo-1抗體。
3、其他自身抗體：
抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）、抗核小體（AnuA）。
4、風(fēng)濕病相關(guān)抗體：
類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）。
5、抗甲狀腺抗體（ATA）：
抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體TGAb）。
（二）同種免疫
1、封閉抗體（APLA）；
2、NK細(xì)胞：CD16＋CD56（NK細(xì)胞表面標(biāo)志）；
3、B細(xì)胞：CD19（B淋巴細(xì)胞標(biāo)志）。
六、凝血功能
D-二聚體（DD）、蛋白S（PS）、同型半胱氨酸（Hcy）。
專家建議：
遺傳性易栓癥與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系并不明確，2015年的一篇Meta分析提示，凝血因子Ⅴ的突變?cè)龈邚?fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，OR值1.68（95% CI 1.16～2.44），但國(guó)人罕見(jiàn)凝血因子Ⅴ；另有研究提示，亞甲基四氫葉酸基因突變、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷不增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率。
若僅有一種血栓危險(xiǎn)較低的易栓癥，無(wú)論是遺傳性還是獲得性，一般不易導(dǎo)致血栓形成。避免≥兩種易栓癥并存，主要是避免獲得性血栓危險(xiǎn)因素，對(duì)于預(yù)防血栓形成至關(guān)重要。如避免長(zhǎng)期制動(dòng)、肥胖、口服避孕藥和絕經(jīng)后激素替代療法等。當(dāng)獲得性血栓危險(xiǎn)因素不可避免時(shí)，或存在危險(xiǎn)性較高的獲得性易栓狀態(tài)時(shí)，如妊娠、外傷、手術(shù)等，應(yīng)給予預(yù)防性抗凝治療。
凝血4項(xiàng)篩選血栓性疾病較不敏感，且缺乏特異性。
D-二聚體（DD）是反映凝血激活及繼發(fā)性纖溶的特異性分子標(biāo)志物，是排除靜脈血栓栓塞癥（VTE）的重要試驗(yàn)；DD陰性預(yù)測(cè)值＞99%，特異性僅為43%；DD＞0.5mg/mL（ELISA法）有重要參考價(jià)值，但不能單獨(dú)作出VTE診斷；DD＜0.5mg/mL即可排除VTE。DD可用于急性VTE的篩查、特殊情況下DVT的診斷、療效評(píng)估、VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)程度評(píng)估。
七、其他
1、傳染病：乙肝、丙肝、TRUST、TPPA、HIV。
2、肝腎功能、血、尿常規(guī)。
八、男方因素
精液常規(guī)、精子形態(tài)、抗精子抗體，Y染色體微缺失，染色體核型分析，生殖器彩超，前列腺液檢查，性激素等。
專家建議：
精液檢查至少2次，選擇技術(shù)條件好的使用WHO第五版標(biāo)準(zhǔn)檢查精液的醫(yī)院檢查；如果2次檢查結(jié)果不一致，換醫(yī)院復(fù)查。少精、畸形精子癥選擇性查DNA碎片率分析，精漿生化、Y染色體微缺失、性激素、抑制素B、生殖器彩超、前列腺液檢查等。對(duì)精液液化不良或弱精子癥或精索靜脈曲張者，生殖器彩超檢查、精漿生化分析及前列腺液檢查。
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