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免疫系統(tǒng)在發(fā)現(xiàn)并清除人體內異常細胞的過程中非常重要。腫瘤細胞采用多種策略逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，機制之一就是免疫檢查點抑制，其中PD-1及CTLA-4相關免疫檢查點途徑研究最多。該領域的兩位重要研究者，來自美國的James Allison教授和來自日本的本庶佑教授因為其卓越貢獻于2018年榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

PD-1受體是程序性死亡分子，屬于T細胞受體CD28家族一員，是T細胞表面的負性共刺激分子，表達于活化CD4和CD8 T細胞、B細胞、單核細胞、NK細胞和DC細胞。PD-1的表達通常意味著T細胞活化^[1]。PD-1的關鍵配體包括PD-L1和PD-L2。PD-L1表達于T和B細胞、DC細胞、巨噬細胞、間充質干細胞和肥大細胞，同時在非血液細胞上也有表達。PD-L2表達則僅限于活化的DC細胞、巨噬細胞、肥大細胞和外周B1細胞。PD-1配體表達也意味著免疫活化，但在部分生理狀態(tài)下如外周耐受、免疫豁免時也存在PD-1配體表達^[2]。

正常狀態(tài)下，PD-1主要發(fā)揮免疫檢查點的作用，通過與其配體結合發(fā)揮負向調控T細胞活性的作用。與配體結合后主要通過招募酪氨酸磷酯酶產生抑制性信號，阻滯其下游PI3K/Akt信號，導致細胞周期阻滯和T細胞活化抑制^[3,4]。

PD-1和其配體表達增加不僅見于免疫活化狀態(tài)下，也見于腫瘤微環(huán)境中。許多與腫瘤相關的信號通路均可上調PD-L1的表達，多種實體瘤中已證實存在PD-L1和PD-L2表達增加，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、乳腺癌和B細胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、腦膠質瘤等。PD-L1/2與表達于腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-1結合后，相互作用，抑制T細胞功能，妨礙抗腫瘤免疫作用的發(fā)揮，幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視。基于此，PD-1/PD-L成為腫瘤免疫治療的合理靶點，通過釋放或刺激免疫系統(tǒng)的固有抗腫瘤作用發(fā)揮治療效果（圖1）^[5]。

圖1.腫瘤微環(huán)境中PD-1途徑的免疫抑制機制（A）與PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤作用機制（B）的模式圖

靶向PD-1途徑可誘導如下T細胞免疫反應：①通過改變T細胞活性和促進T細胞與DC接觸，活化T細胞；②防止T細胞耗竭；③抑制Treg。通過上述機制恢復T細胞功能、抑制腫瘤微環(huán)境中的Treg的功能，有效誘導抗腫瘤免疫反應。

納武利尤單抗是抗PD-1治療的代表性藥物，除了具有抗PD-1治療的共有特征與優(yōu)勢外，還具有獨特的作用特點。納武利尤單抗是全人源化免疫球蛋白IgG4單克隆抗體，可與PD-1受體結合，從而阻止PD-1與PD-L1或PD-L2的相互作用，釋放T細胞的抗腫瘤活性（圖2）。如圖所示，T細胞可以通過MHC-抗原相互作用來識別腫瘤，進而調節(jié)釋放IFNγ，并上調PD-L1和PD-L2。納武利尤單抗與PD-1親和力很高，且為特異性結合，因此可有效穩(wěn)定地發(fā)揮作用；此外，只有在T 細胞受體存在刺激時，納武利尤單抗才會在極低濃度下增加T細胞活化，反之則不會增加T細胞活化，因此不會引起非特異性淋巴細胞活化。正是由于納武利尤單抗不會引起非特異性淋巴細胞活化，因此也不會通過刺激細胞因子釋放而影響CYP酶，出現(xiàn)治療性的蛋白-藥物相互作用風險較低^[5,6]。

納武利尤單抗達穩(wěn)態(tài)濃度時需12周，使用劑量3 mg/kg，每2周一次，半衰期12~20天，人群PK分析顯示以下因素并不影響納武利尤單抗的清除：年齡（29~87歲）、性別、種族、PD-L1表達、腫瘤大小、腫瘤類型、腎功受損、基線LDH和輕度肝功受損^[5]。

圖2.納武利尤單抗通過靶向PD-1恢復抗腫瘤免疫反應^[5]

目前，多種針對PD-1通路的單抗藥物或小分子藥物正在研發(fā)，研究數據表明，抗PD-1藥物對多個瘤種均有一定的療效，可改善部分黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌、尿道癌、頭頸癌、腎細胞癌等腫瘤患者的總生存期（OS）。不論PD-L1表達水平，均可能獲益于PD-1抑制劑治療，但PD-L1表達與OS獲益上可能存在關系。性別、PS評分、腫瘤組織學和治療模式對OS結果無顯著影響。抗PD-1治療的特點是抗腫瘤譜廣，一旦有效則作用持久，這是與其他治療方法的最顯著差別，可以為多種類型腫瘤的部分患者帶來持久的腫瘤緩解^[7]。

PD-1途徑抑制治療與標準化療相比，副反應發(fā)生率低，主要為免疫相關副反應，如皮膚毒性、消化道毒性、內分泌毒性等，偶有間質性肺炎和心肌炎發(fā)生。少數患者可能發(fā)生嚴重的免疫反應，需要及時的免疫抑制劑治療。臨床上應密切監(jiān)測，積極處理，副反應基本可控。良好的耐受性使得PD-1/PD-L1治療對老年患者、一般狀態(tài)差的患者非常有利^[8]。

我國的胃癌發(fā)病率和死亡率在世界范圍內居于前列，化療依然是晚期胃癌治療的基石，但療效仍不理想。近年批準的靶向藥物可提高中位總生存，但治療反應并不持久。

PD-1抑制劑納武利尤單抗等的出現(xiàn)引領了癌癥治療模式的變革，在多個瘤種中顯示出對部分患者有效，而且有效的患者治療反應持久，停藥后療效仍可維持，毒性反應臨床可控，因此有大量研究探討將PD-1/PD-L1抑制劑用于晚期胃癌治療。

以III期隨機雙盲對照研究ATTRACTION-2^[9]為例，該研究納入亞洲患者，至少經歷二線標準化療，納武利尤單抗組的總緩解率（ORR）顯著高于安慰劑組（11%vs 0%）。中位隨訪8.9個月時，1年OS率（26%vs 11%）和中位OS（5.3個月vs 4.1個月）納武利尤單抗組均優(yōu)于安慰劑組。亞組分析顯示，生存與生物標志表達并不相關。中位隨訪2年時，納武利尤單抗組的24個月OS率明顯高于安慰劑組（10.6% vs 3.2%）。對ATTRACTION-2研究中不同地區(qū)入組人群的OS行亞組分析，結果均以納武利尤單抗組顯著更優(yōu)，尤其是臺灣人群（n=32，10%），OS的風險比達到0.46（95% CI，0.23~0.92）。CheckMate-032是一項II期研究^[10]，采用納武利尤單抗治療非初治的胃癌或胃食管結合部癌歐美患者，亞組分析42例≥二線治療的胃癌患者，ORR為17%，1年OS率44%。兩項研究中納武利尤單抗的毒副反應均在可控范圍內。

兩項關鍵性研究一致表明，納武利尤單抗對化療失敗的晚期胃癌有治療作用，不論是東方人群還是西方人群均有相似的治療反應，而且治療有效性不依賴于PD-L1表達狀態(tài)。

而在另一個PD-1抗體Pembrolizumab的研究中發(fā)現(xiàn)免疫治療的療效與PD-L1表達、微衛(wèi)星不穩(wěn)（MSI）、EB病毒感染、突變負荷等存在相關性^[11]。

上述研究結果使得納武利尤單抗在部分國家與地區(qū)獲批三線及三線以上治療晚期胃/胃食管結合部癌，包括日本、韓國、中國臺灣、新加坡和瑞士。為了進一步探討納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療胃癌的有效性和安全性，近期又開展了ATTRACTION-4研究^[12]，研究的間期分析顯示，一線治療時，納武利尤單抗聯(lián)合SOX（替吉奧+奧沙利鉑）或納武利尤單抗聯(lián)合CapeOX（卡培他濱+奧沙利鉑），ORR分別為67%和71%，高于歷史報道單用化療的治療結果。目前有III期研究正在進一步驗證該結果。III期多中心CheckMate-649^[13]研究中，分別采用納武利尤單抗+伊匹木單抗、納武利尤單抗聯(lián)合化療或單獨化療一線治療晚期胃癌和胃食管結合部癌，比較三者的療效，研究正在進行中。

免疫治療能否用于晚期胃癌的一線治療仍有待進一步研究結果的支持。鑒于免疫治療的療效尚顯有限，其最佳獲益人群也有待于進一步探索，通過檢測生物標志物來篩選獲益人群、與其它方法如化療的聯(lián)合將是未來的研究方向。