2021-06-03 06:39:58來(lái)源：天氣早知道
來(lái)源：腫瘤免疫細(xì)胞治療資訊
文章發(fā)表在《肝癌電子雜志-肝癌免疫治療專題》
肝膽惡性腫瘤發(fā)病率高，不可切除率高，整體預(yù)后較差。近年來(lái)，以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療在不可切除的肝膽惡性腫瘤取得了令人鼓舞的療效。北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科趙海濤團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)梳理了免疫治療在肝膽惡性腫瘤的發(fā)展歷程及臨床研究結(jié)果，詳細(xì)闡述PD-1/PD-L1抑制劑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療的立體治療模式（免疫治療3.0）。
肝膽惡性腫瘤發(fā)病率高且不可切除率高，整體預(yù)后較差，系統(tǒng)治療手段有限[1,2]。近年來(lái)，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷免疫逃逸并恢復(fù)免疫系統(tǒng)功能，已被證明在許多癌癥中具有一定的療效和持久的反應(yīng)，其發(fā)現(xiàn)者獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[3]。對(duì)于晚期肝膽惡性腫瘤，主要包括肝細(xì)胞癌（肝癌，Hepatocellular carcinoma）和膽道癌（Biliary tract cancer），基于PD-1/PD-L1抑制劑的療法作為新的癌癥治療策略，也顯示出令人鼓舞的療效。在此，我們簡(jiǎn)要概述了基于PD-1/PD-L1抑制劑的療法在肝膽腫瘤的發(fā)展歷程及其臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，并將其分為免疫治療1.0、2.0和3.0時(shí)代。
免疫治療1.0：PD-1 / PD-L1單藥療法的時(shí)代
常規(guī)的全身系統(tǒng)療法，例如用于晚期肝癌的靶向藥物（索拉非尼或侖伐替尼）[4,5]和用于晚期膽道癌的吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案[6]，僅顯示出較低的客觀緩解率（ORR），但疾病控制率（DCR）是可觀的[3]。但是，一些對(duì)程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑的單臂研究顯示在晚期肝癌中有較好的ORR（例如CheckMate-040 / KeyNote-224），但在膽道癌中ORR較低。對(duì)于晚期肝膽惡性腫瘤的PD-1 / PD-L1單藥治療的DCR均不高[3,7]。
在肝癌中，CheckMate 040研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗（Nivolumab）在晚期肝癌中能取得15%～20%的ORR[8]。后續(xù)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）CheckMate-459研究結(jié)果公布，在一線晚期肝癌患者中，相比于索拉非尼，PD-1抗體納武利尤單抗治療延長(zhǎng)了總生存期（OS），納武利尤單抗組中位OS為16.4個(gè)月，索拉非尼組為14.7個(gè)月（P =0.0752），但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；納武利尤單抗和索拉非尼治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）相似，分別為3.7個(gè)月和3.8個(gè)月。相比于索拉非尼，納武利尤單抗治療組客觀應(yīng)答率（15% vs 7%）和安全性均更高[9]。KEYNOTE-224研究也結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Pembrolizumab）在晚期肝癌中能取得17%的ORR[10]。而后Ⅲ期KEYNOTE-240研究結(jié)果公布：納入接受索拉非尼治療進(jìn)展或不可耐受的二線進(jìn)展期肝癌患者，相比于安慰劑，帕博利珠單抗延長(zhǎng)了3個(gè)月的OS（13.9 vs 10.6個(gè)月，HR=0.78；單側(cè)P = 0.0238），PFS也有改善（HR=0.718；單側(cè)P = 0.0022），ORR也明顯提高（18.3% vs 4.4%），但OS或PFS的差異均未達(dá)到既定的顯著性水平，試驗(yàn)失敗。OS和PFS亞組分析顯示，大多數(shù)亞組均觀察到帕博利珠單抗治療更優(yōu)的趨勢(shì)[11]。國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在二線進(jìn)展期的肝癌患者中，一共入組220例患者，ORR為13.8%，且一旦獲益，獲益持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，也有較好的療效[12]。以上幾個(gè)研究結(jié)果顯示出PD-1抗體在晚期肝癌具有重要的價(jià)值，但臨床試驗(yàn)結(jié)局的失敗也證明PD-1抗體單藥在肝癌的價(jià)值仍然有限。
然而，在膽道癌中的臨床實(shí)踐中，PD-1/PD-L1抑制劑單藥對(duì)膽系惡性腫瘤有效率通常較低，文獻(xiàn)報(bào)道3.0%～22％客觀應(yīng)答率（ORR）[7,13,14]。但對(duì)于膽管癌的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability, MSI）或腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）高的亞型，PD-1抑制劑的ORR約為40％[15]，但這類亞型的病人占比并不高。
在免疫1.0時(shí)代，免疫療法為晚期肝膽惡性腫瘤的治療帶來(lái)了新希望，但其ORR和DCR仍然很低。
免疫治療2.0：基于PD-1 / PD-L1抑制劑的聯(lián)合系統(tǒng)治療的時(shí)代
考慮到經(jīng)典系統(tǒng)治療方案的DCR較高，使用PD-1/PD-L1抑制劑與全身療法聯(lián)合治療晚期肝膽惡性腫瘤的方法迅猛開(kāi)展[3]。免疫聯(lián)合傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療可能存在一定的協(xié)同機(jī)制[3]，PD-1 / PD-L1抑制劑與VEGF抑制劑或酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）療法的組合顯示出有希望的療效，并且某些組合策略已獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，并改變了晚期肝膽惡性腫瘤的治療指南。對(duì)于不可切除的肝癌，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療取得了較好的療效。
1. PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合VEGF藥物
全球首個(gè)獲得成功的肝癌免疫療法Ⅲ期RCT研究——IMbrave 150研究納入了501例既往未接受系統(tǒng)治療的不可切除的肝癌患者，研究發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)方案索拉非尼相比，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab）與貝伐珠單抗（Bevacizumab）免疫聯(lián)合療法能夠改善患者的中位OS與PFS。根據(jù)最新更新的數(shù)據(jù)，阿特利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療組中位OS為19.2個(gè)月，索拉非尼組中位OS為13.4個(gè)月（HR=0.66, 95％CI：0.52～0.85，P =0.0009）。兩組PFS分別為6.9個(gè)月和4.3個(gè)月（HR=0.65, P <0.0001），以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)應(yīng)答率分別為30%和11%；在安全性結(jié)果方面，在接受阿特利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合療法的患者中，63％發(fā)生了3～4級(jí)不良事件；接受索拉非尼治療的患者中有57％發(fā)生了3～4級(jí)不良事件。這一陽(yáng)性的結(jié)果即將改寫晚期肝癌的治療指南，也提示靶向聯(lián)合免疫治療具有強(qiáng)有力的療效，并且安全性可控[16,17]。
而國(guó)產(chǎn)的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（SinBev）在早期的Ⅱ期研究中取得了25%的ORR[18]。而后Ⅲ期確證性RCT研究證明了SinBev組的中位OS顯著長(zhǎng)于索拉非尼組（NE vs. 10.4 m，HR=0.57，95％CI：0.43～0.75，P <0.0001）。與索拉非尼相比，SinBev組的中位PFS顯著改善（4.5 m vs. 2.8 m，HR=0.57，95％CI：0.46～0.70，P <0.0001）。ORR在SinBev組中為20.3％在SorBev組中為4.1％。兩組的3-4級(jí)TRAE發(fā)生率分別為33.7％和35.7％[19]，也取得了陽(yáng)性的結(jié)果。
2. PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合TKI藥物
PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療在多項(xiàng)小樣本肝癌的臨床研究中被報(bào)道。在100名晚期肝細(xì)胞肝癌中，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼可達(dá)到46.0%的ORR，82%以上的疾病控制率（DCR），中位PFS和OS分別長(zhǎng)達(dá)9.3和22.0個(gè)月，3級(jí)以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)率為67%，尚可接受[20]。在另一項(xiàng)小樣本的侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗治療不可切除的肝癌也取得了很好的療效[21]。基于臨床試驗(yàn)較高的有效率，我國(guó)學(xué)者發(fā)起的真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑用于不可切除的肝癌能使得部分(10.2%)患者因腫瘤縮小而后續(xù)進(jìn)行降期轉(zhuǎn)化手術(shù)，實(shí)現(xiàn)了R0切除，這一結(jié)果提示轉(zhuǎn)化治療確實(shí)可以使一些晚期肝癌獲得手術(shù)機(jī)會(huì)[22]。在肝癌患者使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼，在一線和二線研究一線隊(duì)列的ORR為34.3％（24/70，95％CI 23.3～46.6），二線隊(duì)列的22.5％（27/120，95％CI 15.4～31.0），也有較好的療效[23]。在將來(lái)預(yù)計(jì)將進(jìn)行一些RCT和真實(shí)世界研究，以確認(rèn)這些組合策略的有效性。
3. PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑
但在另一個(gè)CheckMate-040子隊(duì)列中使用不同劑量納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗治療晚期肝癌，發(fā)現(xiàn)其有效率很高約為30%，并且1mg/kg納武利尤單抗聯(lián)合3mg/kg伊匹木單抗的劑量組中位OS最長(zhǎng)（22.8個(gè)月 (9.4-NE)）[24]。而PD-L1抑制劑durvalumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑tremelimumab在肝癌治療中的最佳聯(lián)合劑量探索，發(fā)現(xiàn)300 mgtremelimumab聯(lián)合1500 mg Durvalumab的療效最好，ORR為22.7 %，中位OS為18.7 (10.8～NR)個(gè)月，3～4級(jí)TRAE僅為35.1%[25]。
而對(duì)于晚期膽道癌，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGFR）受體抑制劑[26]和異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)[27]抑制劑、BRAF抑制劑[28]在目標(biāo)患者中顯示出有較好的結(jié)果。此外，一項(xiàng)小規(guī)模（N = 30）研究顯示，PD-1抑制劑納武利尤單抗加順鉑與吉西他濱系統(tǒng)化療的ORR為37％，DCR為63％，中位PFS和OS分別為4.2和15.4個(gè)月[7]。我們團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)，在難治性膽道癌患者中，PD-1抑制劑帕博利珠單抗或納武利尤單抗聯(lián)合侖伐替尼的ORR為25％–30％，DCR約為80％[29-31]。最近，PD-1抑制劑特瑞普利單抗和侖伐替尼聯(lián)合吉西他濱加奧沙利鉑（GemOx）化療已顯示一線晚期肝內(nèi)膽管癌的ORR高達(dá)80％，DCR為93.3％，中位PFS和OS均為短期隨訪未達(dá)到[32]。也有研究表明，納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗在晚期膽道癌也有一定的的療效[14,33]。并且這幾項(xiàng)研究都表明，PD-L1表達(dá)可能是預(yù)測(cè)基于PD-1/PD-L1抑制劑的晚期膽道癌[14,29,32]和肝癌[9,34]療效的重要因素。
在免疫聯(lián)合的2.0時(shí)代，ORR得到進(jìn)一步改善，但CR率仍然很低（<10％）。此外，藥物的耐藥和停藥時(shí)機(jī)仍然是重要的問(wèn)題，但仍為腫瘤治愈打開(kāi)了大門。
免疫治療3.0：局部療法加上基于PD-1 / PD-L1抑制劑為基礎(chǔ)的全程管理的多模態(tài)立體治療
局部治療[如經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE），射頻消融，肝動(dòng)脈持續(xù)灌注化療（HAIC）和放射療法]仍然是中晚期肝膽惡性腫瘤的重要治療方法。盡管，PD-1/PD-L1抑制劑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療在晚期肝膽惡性腫瘤取得較好的ORR，部分緩解（PR）患者比例高，但CR患者約為10%，單純系統(tǒng)治療帶來(lái)的治愈率不高，但提供了一個(gè)極佳的降期轉(zhuǎn)化治療的時(shí)間窗，系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療不僅僅是減瘤或者使病灶失活，還可以刺激新的抗原暴露從而增強(qiáng)免疫治療效果，增強(qiáng)及延長(zhǎng)系統(tǒng)治療帶來(lái)的療效，目標(biāo)給患者帶來(lái)長(zhǎng)期無(wú)瘤生存[3]。為此，我們將免疫治療3.0 立體綜合治療總結(jié)后定義為：在以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療上，積極探索聯(lián)合局部治療或手術(shù)切除的可能性給患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存。
對(duì)于不可切除的肝癌，Kudo等人[35,36]研究發(fā)現(xiàn)，在中期肝癌患者中，TACE聯(lián)合索拉非尼能延長(zhǎng)了PFS（25.2 vs 13.5個(gè)月；P = 0.006）但不能顯著延長(zhǎng)OS（36.2 vs. 20.8個(gè)月，P =0.40）。對(duì)于晚期肝癌患者，另一項(xiàng)RCT研究顯示，TACE加索拉非尼不能改善OS（12.8 vs 10.8個(gè)月，P = 0.290），但DCR和PFS明顯改善，事后的亞組分析顯示≥2次TACE療程與索拉非尼單藥治療相比，可導(dǎo)致更好的OS（HR 0.58; P = 0.006）[37]。我國(guó)的一項(xiàng)大型的RCT研究，納入了247例合并門靜脈侵犯的肝癌患者，隨機(jī)分配至索拉非尼+HAIC組（SoraHAIC組）或索拉非尼單藥組。發(fā)現(xiàn)SoraHAIC組ORR較高（40.8％vs. 2.46％），中位PFS較長(zhǎng)（7.03 vs. 2.6個(gè)月；P <.001），中位OS較長(zhǎng)（13.37 vs. 7.13個(gè)月（HR=0.35，95％CI: 0.26～0.48；P <.001）；此外，在SoraHAIC組中，并且SoraHAIC組有16例(12.8%)患者因降期接受根治性手術(shù)切除，其中3例患者出現(xiàn)病理完全緩解[38]。也有小樣本（N=6）的研究發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗聯(lián)合阿帕替尼再聯(lián)合HAIC治療伴有大血管侵犯的肝癌能有很好的應(yīng)答[39]。提示我們聯(lián)合治療在肝癌中值得進(jìn)一步研究，并且REFLECT研究也證明侖伐替尼的ORR和PFS較索拉非尼更好[5]，故后期以侖伐替尼作為聯(lián)合治療藥物的研究仍然值得進(jìn)一步深入研究。同樣，在不可切除的肝內(nèi)膽管癌中，一項(xiàng)單臂研究發(fā)現(xiàn)，肝動(dòng)脈輸注5-FU與全身GemOx化療的顯示58％的ORR和84％的DCR。PFS和OS的中位數(shù)可能達(dá)到11.8和25.0個(gè)月；此外，一些患者可能會(huì)降期轉(zhuǎn)化手術(shù)[40,41]。另一項(xiàng)放療栓塞（SIRT）聯(lián)合Gemox系統(tǒng)化療的單臂研究也發(fā)現(xiàn)有較好的效果，部分患者也能轉(zhuǎn)化手術(shù)[42]。但是在晚期膽道癌的Ⅱ期RCT研究卻并不支持局部放療聯(lián)合化療優(yōu)于化療[43]。提示聯(lián)合局部治療仍需要進(jìn)一步研究。
在免疫立體3.0時(shí)代，我們希望在基于PD-1 / PD-L1抑制劑聯(lián)合的系統(tǒng)治療中增加局部治療，以改善局部控制并延長(zhǎng)PFS和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，提高治愈率實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。
我們的展望
隨著免疫治療時(shí)代來(lái)臨，晚期腫瘤治愈時(shí)代到來(lái)。生命只有一次，每個(gè)患者都值得嘗試被治愈。以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療（免疫2.0）顯著提高了腫瘤的治療應(yīng)答，提升有效率。晚期癌癥的治愈時(shí)代免疫治療3.0立體時(shí)代正在臨近，在系統(tǒng)治療ORR提高的基礎(chǔ)上，積極探索聯(lián)合局部治療或手術(shù)切除的可能性及良好時(shí)機(jī)，轉(zhuǎn)化無(wú)瘤，達(dá)到了“無(wú)疾病證據(jù)”（NED）的狀態(tài)，給患者帶來(lái)治愈的可能，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存！一些重要的Ⅱ/Ⅲ期RCT研究正在對(duì)此進(jìn)行研究（如NCT04246177 / LEAP-012; NCT03778957 / EMERALD-1; DEMAND / NCT04224636; NCT04340193 / CheckMate74W; ChiCTR1900027102等）。
然而，在免疫立體治療3.0時(shí)代，對(duì)于晚期肝膽惡性腫瘤仍然存在許多難題。首先，局部治療與全身治療相結(jié)合的數(shù)據(jù)仍然不足。各種Ⅰ/Ⅱ期聯(lián)合療法顯示出有希望的療效，但仍缺乏Ⅲ期研究的證實(shí)結(jié)果。因此，很難選擇具體的治療方法。其次，考慮到疊加的不良事件和聯(lián)合治療的成本效益，對(duì)于晚期患者人群如何選擇，不良反應(yīng)耐受情況及不良反應(yīng)處理、局部治療/手術(shù)干涉干與時(shí)機(jī)等多方面需要多學(xué)科的緊密協(xié)作。還必須研究患者的選擇，不良事件的處理以及局部干涉干與的可選時(shí)間，并且需要更多生物標(biāo)志物需要被研究。
我們認(rèn)為病人的選擇及分層管理至關(guān)重要。對(duì)于體力評(píng)分好，初治的局部進(jìn)展期患者可能轉(zhuǎn)化手術(shù)率較高，結(jié)合基因檢測(cè)及免疫組化結(jié)果綜合分析，多學(xué)科個(gè)體化分層治療，充分利用各種組合治療帶來(lái)的ORR和DCR，積極聯(lián)合局部治療，形成立體并個(gè)體化治療，迅速轉(zhuǎn)化手術(shù)或根治性治療，期待提前進(jìn)入治愈時(shí)代。而對(duì)于局限的轉(zhuǎn)移晚期肝膽腫瘤患者，首先要找到有效的系統(tǒng)治療，然后局部治療可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的局部控制和PFS，減瘤增效，目標(biāo)無(wú)瘤。但對(duì)于廣泛轉(zhuǎn)移且對(duì)全身治療反應(yīng)較差的患者，我們建議進(jìn)行單藥序貫的系統(tǒng)治療和最佳支持治療去保證生活質(zhì)量。
對(duì)治療后應(yīng)答的不同，我們給與的治療策略也不相同。對(duì)于PR的病人，通過(guò)早期積極局部治療，將PR轉(zhuǎn)化到CR治療，達(dá)到逐漸停藥，實(shí)現(xiàn)治愈；對(duì)于疾病不亂（SD）的患者，通過(guò)調(diào)整系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療，也可以將SD的狀態(tài)向PR轉(zhuǎn)化；對(duì)于治療初期即為疾病進(jìn)展（PD）的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整順序系統(tǒng)治療，以期達(dá)到SD狀態(tài)，然后在理想情況下從SD變?yōu)镻R到CR狀態(tài)。基因組發(fā)現(xiàn)（例如MSI狀態(tài)），免疫組化結(jié)果（例如PD-L1表達(dá)）和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）管理也將很有幫助
我們希望在不可切除的肝膽腫瘤患者中使用免疫立體治療以形成多學(xué)科和個(gè)性化治療，以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存并進(jìn)入治愈時(shí)代。多中心大型的RCT研究及概念驗(yàn)證性（Proof-of Concept）研究需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)和探索，以期提供更多數(shù)據(jù)服務(wù)肝膽惡性腫瘤患者，延長(zhǎng)生存時(shí)間。
參考文獻(xiàn)（略）
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