作者：趙文和、魏群 來(lái)源：腫瘤資訊
乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，1999年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）提出了腫瘤分子分型的概念，通過(guò)綜合的分子分析技術(shù)為腫瘤分類(lèi)提供更多的信息。
目前，根據(jù)激素受體和Her-2、ki-67 、CK5/6、CK14、CK17等的表達(dá)水平的不同，乳腺癌可分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、Her-2過(guò)表達(dá)型和三陰型。2010年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)ASCO和美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)院CAP聯(lián)合制定并發(fā)布了乳腺癌雌激素和孕激素受體免疫組化檢測(cè)指南，指南認(rèn)為免疫組化是確定激素受體狀態(tài)的最佳方法，并規(guī)定≥1%的細(xì)胞核染色陽(yáng)性即激素受體陽(yáng)性，而非以往的以≥10%作為標(biāo)準(zhǔn)，這一判定標(biāo)準(zhǔn)的變化,
1. 使得luminal型病例數(shù)較前上升。
2. 分子分型改變后，ER陽(yáng)性率1-9%的患者需接受內(nèi)分泌治療。這部分激素受體臨界狀態(tài)的乳腺癌病人對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)及對(duì)于預(yù)后的影響，目前存在爭(zhēng)議，值得進(jìn)一步深入探討。
針對(duì)上述問(wèn)題，業(yè)界目前有正反兩方的觀點(diǎn)。
一、正方觀點(diǎn)：需要內(nèi)分泌治療。
1. 腫瘤細(xì)胞呈指數(shù)級(jí)生長(zhǎng)，一個(gè)1cm3腫塊的乳腺癌患者（如圖1示）大約有109個(gè)腫瘤細(xì)胞，如果以激素受體陽(yáng)性率1-9%計(jì)算，那么大概有1百萬(wàn)到9百萬(wàn)個(gè)腫瘤細(xì)胞激素受體陽(yáng)性。這個(gè)數(shù)量級(jí)的腫瘤細(xì)胞如果缺乏有效的治療，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸，便可能是后續(xù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的潛在危險(xiǎn)因素。臨床上碰到原發(fā)灶與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶分子分型發(fā)生變化的患者并不少見(jiàn)。最近正在治療的一個(gè)患者，女性，46歲，TNM分期T1N0M0，術(shù)后病理：腫瘤大小1.5cm，病理分子分型是ER-，PR1-5% ，HER-2-，Ki-67約50%，保乳加前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)后行TC方案化療4次，后續(xù)行放療，間斷內(nèi)分泌治療1年。定期復(fù)查，患者術(shù)后4年后因咳嗽、氣急來(lái)院復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行肝臟穿刺及淋巴結(jié)活檢，病理ER90% ，PR10% ，Her-2-，Ki-67大于 50% ，如果這位患者當(dāng)時(shí)給予內(nèi)分泌治療，結(jié)果是否會(huì)有所不同？
圖1. 腫瘤生長(zhǎng)速度曲線
2. 腫瘤異質(zhì)性普遍存在，技術(shù)層面，目前ER/PR免疫組化染色存在20%的不準(zhǔn)確性，從取材、抗體、試劑、閱片、外部對(duì)照及每個(gè)乳腺癌樣本的內(nèi)部對(duì)照的設(shè)置，其中任一環(huán)節(jié)都有可能影響到病理結(jié)果。病理醫(yī)生是否足夠仔細(xì)檢查整個(gè)腫瘤細(xì)胞樣本，并記錄細(xì)胞核中ER或者PR受體的腫瘤細(xì)胞百分比，是否正確評(píng)估受體的染色強(qiáng)度同樣至關(guān)重要。病理報(bào)告是否全面、準(zhǔn)確地反映了腫瘤的性征，直接影響后續(xù)治療方案的選擇。目前從國(guó)內(nèi)的現(xiàn)狀來(lái)看，質(zhì)控提升空間很大，由于患者基數(shù)非常大，病理工作量極大，常規(guī)流程取材5個(gè)蠟塊，做HE染色，挑選其中一個(gè)蠟塊進(jìn)行IHC染色，后續(xù)閱片亦并不能做到有3個(gè)獨(dú)立的觀察員評(píng)判后取平均值給出病理結(jié)果。因此，病理報(bào)告是否能準(zhǔn)確、全面的反映腫瘤特征值得商榷。
二、反方觀點(diǎn)：5年的內(nèi)分泌治療對(duì)于激素受體陽(yáng)性率1-9%的患者并不能提高生存獲益。
1. ER評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的變化對(duì)乳腺癌分子分型構(gòu)成比及預(yù)后的影響。邵逸夫醫(yī)院腫瘤外科數(shù)據(jù)回顧性分析了1999年-2011年的1117例乳腺癌患者的臨床病理資料，原標(biāo)準(zhǔn)下Luminal A型、Luminal B型、Her-2過(guò)表達(dá)型、三陰型乳腺癌患者分別占總體的46.0%、28.4%、11.6%、14.0%，新的激素受體評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)Luminal A型、Luminal B型、Her-2過(guò)表達(dá)型、三陰型乳腺癌患者分別占總體的47.2%、35.5%、7.9%、9.5%。
（1）評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的變化，使得Luminal A型、Luminal B型的構(gòu)成比上升，三陰型和Her-2過(guò)表達(dá)型的構(gòu)成比下降；
（2）新標(biāo)準(zhǔn)和原標(biāo)準(zhǔn)Luminal A型乳腺癌患者的總生存時(shí)間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而分子分型變化組患者（n=12）在原標(biāo)準(zhǔn)下被判定為三陰型乳腺癌，其預(yù)后明顯差于Luminal A型乳腺癌；
（3）分子分型變化組的Luminal B型乳腺癌（n=79）的總生存時(shí)間要小于新標(biāo)準(zhǔn)和原標(biāo)準(zhǔn)的Luminal B型乳腺癌，這部分患者在原標(biāo)準(zhǔn)下一部分來(lái)自三陰型Ki-67表達(dá)高的患者（n=37），另一部分來(lái)自Her-2過(guò)表達(dá)型（n=42）。由于發(fā)生分子分型變化的乳腺癌患者樣本量不大，各組分子分型原標(biāo)準(zhǔn)組和新標(biāo)準(zhǔn)組之間的預(yù)后無(wú)顯著差異。
2. 一項(xiàng)Meta分析綜合了6項(xiàng)低激素受體陽(yáng)性（ER陽(yáng)性率：1-9%）乳腺癌內(nèi)分泌治療回顧性研究，包括16606例樣本，將乳腺癌ER表達(dá)情況分為ER-、ER1-9%、ER10%以上3組，分別比較他們對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)、預(yù)后及臨床病理特征，結(jié)果顯示：
（1）在對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)方面，包括總生存、無(wú)病生存率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率。ER1-9%陽(yáng)性的乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性與ER-接受內(nèi)分泌治療組相比無(wú)明顯差異，ER10%以上組比ER1-9%組內(nèi)分泌治療反應(yīng)性更好。而對(duì)ER1-9%這組病人用不用內(nèi)分泌治療其5年總生存率無(wú)明顯差異；
（2）在預(yù)后方面，無(wú)論采用何種治療方式，ER1-9%組的總生存率和無(wú)病生存率比ER-組高，無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)明顯差別；
（3）在臨床病理特征方面，對(duì)于接受內(nèi)分泌治療的可能性上，ER10%以上組>ER1-9%組>ER-組；接受化療的可能性與內(nèi)分泌治療剛好相反；腫瘤原發(fā)灶大小上，ER-組>ER1-9%組；在高分化腫瘤可能性上，ER10%以上組>ER1-9%組>ER-組，腫瘤原發(fā)灶的大小和分化程度的差別可能可以解釋“無(wú)論何種治療方式，ER1-9%組預(yù)后比ER-組好”；
（4）ER1-9%組患者在臨床上確定治療方案前，可在分子層面測(cè)定PR的表達(dá)程度，或者是PAM50和Blueprint檢測(cè)ER基因的mRNA表達(dá)情況，檢測(cè)結(jié)果表明ER1-9%患者大多數(shù)是Basal型（48%），只有少部分是Luminal型（8%），顯然對(duì)于basal型更適合于使用化療而非內(nèi)分泌治療。
3. 雖然TEXT和SOFT臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性，Her-2陰性乳腺癌行內(nèi)分泌治療，較他莫昔芬組和他莫昔芬聯(lián)合OFS組，依西美坦聯(lián)合OFS在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組能提高10-15%的無(wú)乳腺癌間期（BCFI），中等復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組可以提高至少5%無(wú)乳腺癌間期。但是所有入組的患者ER陽(yáng)性的Cutoff 值定義為10%，并不是ER1%陽(yáng)性，這兩個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)論并不能推導(dǎo)到ER陽(yáng)性率1-9%陽(yáng)性的乳腺癌也能獲得相同的臨床獲益。
因此對(duì)于ER低水平表達(dá)（1-9%）的患者，鑒于內(nèi)分泌治療藥物在降低復(fù)發(fā)率及死亡率的確切作用及相對(duì)低毒的特點(diǎn)，可以與患者討論內(nèi)分泌治療的利弊，以制定最佳方案，如果患者不能耐受內(nèi)分泌治療，終止治療是也是合理的。
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