兒童腦腫瘤的分子發(fā)病機(jī)制，在過去的20年里，我們對(duì)兒童腦瘤發(fā)病機(jī)理的了解有了很大的進(jìn)展。雖然這可以部分歸因于知識(shí)進(jìn)步已經(jīng)獲得其他腫瘤或癌癥的各種癌基因和腫瘤抑制基因的已知的貢獻(xiàn)者,它也可以有信心地說,某些兒童腦瘤有特定的或獨(dú)特的基因改變,通過詳細(xì)的分析發(fā)現(xiàn)這些腫瘤的分子遺傳學(xué)。在本報(bào)告中，INC之James T. Rutka教授回顧了常見的兒童腦腫瘤的分子發(fā)病機(jī)制的顯著特征，包括原始神經(jīng)外胚層腫瘤/髓母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、脈絡(luò)膜叢腫瘤和非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤。
兒童腦腫瘤的分子發(fā)病機(jī)制
原始神經(jīng)外胚層腫瘤-髓母細(xì)胞瘤
PNETs是兒童常見的惡性腦瘤。它們由類似未成熟祖細(xì)胞的原始神經(jīng)細(xì)胞組成。部分PNETs可沿神經(jīng)系、膠質(zhì)系、肌原性分化，很少有黑素細(xì)胞或視網(wǎng)膜分化。PNET的原型是小腦成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。在過去的幾年里，關(guān)鍵的遺傳步驟有助于這一實(shí)體的分子發(fā)病機(jī)制已被確定。
兒科彌漫性星形細(xì)胞瘤
雖然兒童纖維狀星形細(xì)胞瘤與成人纖維狀星形細(xì)胞瘤在組織學(xué)上相似，但它們表現(xiàn)出不同的生物學(xué)行為和可能不同的分子發(fā)病機(jī)制。CGH對(duì)世界衛(wèi)生組織(WHO) III級(jí)和IV級(jí)兒童星形細(xì)胞瘤的分析顯示，與成人星形細(xì)胞瘤相比，染色體畸變譜不同。部分兒童惡性星形細(xì)胞瘤CGH上無染色體畸變。兒童星形細(xì)胞瘤常見的損失包括染色體16p, 17p, 19p, 22和19q的損失。在其中一個(gè)系列中，雖然有5個(gè)腫瘤出現(xiàn)了染色體17p的丟失，但只有1個(gè)腫瘤出現(xiàn)TP53突變，這表明17p上的一個(gè)新基因在這些腫瘤的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了作用。顯示1q染色體擴(kuò)增的兒童星形細(xì)胞瘤的生存期明顯縮短。兒童間變性星形細(xì)胞瘤(+5q，)6q，)9q，)12q和)22q)與兒童多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不同，可見明顯的細(xì)胞遺傳學(xué)改變。
毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤
患有I型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的個(gè)體發(fā)生毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，通常沿視覺途徑發(fā)展。由于散發(fā)性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤在染色體17q (NF1基因的位置)上經(jīng)常出現(xiàn)雜合性缺失(LOH)，因此可以預(yù)測在散發(fā)性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中會(huì)發(fā)現(xiàn)NF1基因突變導(dǎo)致表達(dá)缺失。事實(shí)上，情況并非如此，因?yàn)镹F1的表達(dá)在散發(fā)性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤中經(jīng)常被上調(diào)，而NF1可能對(duì)過度增殖做出反應(yīng)。這與NF1個(gè)體中出現(xiàn)的毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤形成對(duì)比，因?yàn)檫@些腫瘤表現(xiàn)出NF1表達(dá)的缺失。為什么NF1和非nfl毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤存在這種差異目前還不清楚。
神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤
神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤是一種良性腫瘤，具有神經(jīng)和膠質(zhì)成分。有報(bào)道稱神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤出現(xiàn)在NFI患者中。
還有一例患者同時(shí)患有神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤。Eker大鼠Tsc2基因有自發(fā)突變，是人類結(jié)節(jié)性硬化癥(TS)的模型。。神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤與TS中所見的皮質(zhì)結(jié)節(jié)相似，已在Eker大鼠的大腦中描述了間變性神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤
室管膜瘤
室管膜瘤起源于腦室壁或椎管，由腫瘤性室管膜細(xì)胞組成。它們約占兒童腦瘤的10%，但占3歲以下兒童腦瘤的30%。室管膜瘤的組織學(xué)分級(jí)困難，其預(yù)測價(jià)值有限。細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)研究表明室管膜瘤可能代表至少兩種不同類型的腫瘤。其中一種變異主要發(fā)生在成年人和脊柱部位，其特征是22號(hào)染色體的單體/缺失和NF2基因突變。
脈絡(luò)叢腫瘤
脈絡(luò)膜叢乳頭狀瘤(CPP)和脈絡(luò)膜叢癌(CPC)曾被報(bào)道偶爾發(fā)生在家族。一些這樣的孩子有血緣關(guān)系密切的父母。脈絡(luò)膜叢腫瘤也有TP53或hSNF5/種系INI1(見橫紋肌樣腫瘤)突變個(gè)體的報(bào)道。Aicardi綜合征是一種罕見的X染色體顯性遺傳病，繼發(fā)于X染色體上某一基因的突變/缺失。
非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤
非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤是一種侵襲性的胚胎腫瘤，通常在兩歲以下的兒童中診斷。它們經(jīng)常被誤診為成神經(jīng)管細(xì)胞瘤/PNET，尤其是在小的活檢中，高達(dá)70%的非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤含有與PNET難以區(qū)分的細(xì)胞區(qū)域。除了發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，橫紋肌樣腫瘤也見于腎臟，在軟組織的不同部位較少見。絕大多數(shù)腫瘤已知22q11染色體缺失或異常，表明該位點(diǎn)存在腫瘤抑制基因。
結(jié)論
隨著對(duì)兒童腦瘤的遺傳學(xué)、細(xì)胞起源和細(xì)胞生物學(xué)的了解不斷增加，我們將更好地理解其發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件，這些事件似乎與許多成年腦瘤相關(guān)的事件有所不同。兒童腦腫瘤的組織病理學(xué)和分子分類的進(jìn)展極終可能有助于合理分層治療，提高生存率和減少治療相關(guān)的副作用。對(duì)潛在途徑的理解也可能導(dǎo)致更具體的治療方法。
參考文獻(xiàn)：James T. Rutka. Molecular pathogenesis of childhood brain tumors. 2004
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