作者：邢力剛，孔玲玲，王琳琳，于金明.
來源：Current progress and outcomes of clinical trials on using epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy in non-small cell lung cancer patients with brain metastases. Chronic Diseases and Translational Medicine, 2017,3:221-229.
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是世界上引起腫瘤相關(guān)死亡的最主要原因之一。由于發(fā)病隱匿，多數(shù)NSCLC患者確診時已處于III-IV期，并出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移是指腫瘤累及腦實質(zhì)、腦脊膜、腦神經(jīng)及顱內(nèi)血管，會導(dǎo)致患者健康狀況的急劇下降，并嚴重影響患者的生活質(zhì)量。NSCLC患者中，約有25%-40%最終會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且通常發(fā)生于原發(fā)腫瘤確診后的2年內(nèi)。即使在非轉(zhuǎn)移性的NSCLC原發(fā)癌患者中，仍有9%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。
臨床研究證實，NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，其生存時間顯著縮短；若無相應(yīng)治療，其中位生存時間僅為1-2個月。表皮生長因子（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變被認為是獨立于年齡、身體狀態(tài)、顱外疾病的因素，也是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存期的獨立危險因子之一， 與EGFR野生型患者相比，突變患者的中位生存時間顯著延長。但也有研究顯示，EGFR突變型和野生型NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，且腦轉(zhuǎn)移發(fā)生與否對患者中位生存時間無顯著影響。
目前NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療方法主要包括手術(shù)、放療（包括全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRS）、化療等。單純手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移病灶可有效緩解腫瘤壓迫，但術(shù)后顱內(nèi)局部復(fù)發(fā)率較高；WBRT或SRS可顯著延長患者生存期，但患者往往難以忍受放療相關(guān)的并發(fā)癥或不良反應(yīng)；而大多數(shù)化療藥物無法通過血腦屏障（blood brain barrier, BBB）進入腫瘤組織，因此限制了全身化療對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）作為小分子的靶向治療藥物，能以一定比例透過血腦屏障，尤其對EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者療效確切?？紤]到EGFR敏感突變型的NSCLC患者相對于EGFR野生型患者可能更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，對于該類患者，給予TKI治療是一個很好的選擇。本文將對目前TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的研究進展進行綜述。
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TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的理論基礎(chǔ)
血腦屏障由內(nèi)皮細胞、星形細胞、周細胞及多種載體蛋白組成，是機體參與固有免疫的內(nèi)部屏障之一，能阻擋病原生物和其他大分子物質(zhì)由血循環(huán)進入腦組織和腦室。一般認為，只有親脂性的小分子物質(zhì)（分子量<400 Da）能夠經(jīng)彌散等運輸機制通過正常的血腦屏障。大多數(shù)化療藥物為親水性大分子，在缺乏載體蛋白時，無法通過血腦屏障。另一方面，血腦屏障毛細血管上存在的多重耐藥“外排泵”，如P-糖蛋白和多藥抗性相關(guān)蛋白，可進一步限制藥物進入腦組織的濃度。
TKIs靶向治療藥物具有分子量小的特性，如吉非替尼的分子量為446.9 Da，厄洛替尼的分子量僅為394 Da。多重耐藥PC-6/PTX肺癌細胞試驗發(fā)現(xiàn)，吉非替尼可抑制P-糖蛋白對其底物的外排作用，因此，TKIs類藥物能以一定比例通過血腦屏障。臨床研究證實，厄洛替尼在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的血腦屏障滲透率為（4.4±3.2）%；且隨著TKIs藥物使用劑量的提高，其在腦脊液中的濃度也相應(yīng)提高，因此對低濃度TKIs無反應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移患者，通過提高藥物濃度后病情可得到有效控制。此外，動物實驗?zāi)Ｐ妥C實，當血腦屏障的完整性被破壞時，如腦轉(zhuǎn)移瘤直徑>0.25 mm，其通透性會增加。Wang等通過對22例應(yīng)用吉非替尼治療的NSCLC患者的腦脊液進行分析發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液中的吉非替尼的滲透比例明顯高于未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者（1.5% vs. 0.9%, P = 0.010），說明腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能改變了血腦屏障結(jié)構(gòu)，增加了藥物通透性，使TKIs在腦脊液中的濃度增加，從而更有效的發(fā)揮抑制顱內(nèi)腫瘤生長的作用。
TKIs類藥物具有在腫瘤組織富集的特性。McKillop等在移植瘤模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼濃度高的區(qū)域主要集中在腫瘤組織和皮膚組織，而在腦脊液和血液中的濃度很低。小鼠肺癌腦轉(zhuǎn)移模型的藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，吉非替尼在腦組織中的濃度呈劑量依賴型，在給藥5小時后可達到吸收高峰，且在腦組織中的濃度遠高于腦脊液中的濃度（200 mg/kg劑量，AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.7；AUCCSF/AUCfree blood=0.18）。以上研究說明，吉非替尼對腫瘤的治療具有一定的特異性，因此可能會抑制藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，且進一步揭示了吉非替尼可有效治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的可能機理。
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TKI單藥治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移
第一代EGFR-TKI
第一代EGFR-TKI，如吉非替尼、厄洛替尼，其單藥治療主要用于無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移，且具有顯著療效。
2003年，Villano等人報道了首例吉非替尼成功治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的病例。采用常規(guī)劑量吉非替尼治療5個月后，該患者腦的轉(zhuǎn)移灶明顯減小。Hotta等對57例接受吉非替尼治療的NSCLC患者進行了回顧性分析，其中14例伴腦轉(zhuǎn)移的患者中，1例病情完全緩解，5例部分緩解，8例病情得到控制。2009年，Kim等報道了吉非替尼或厄洛替尼單藥作為一線治療方案的療效，該研究納入23例NSCLC伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，患者的全身應(yīng)答率為69.6%，13.0%患者病情穩(wěn)定，17.4%患者病情進展，顱內(nèi)腫瘤應(yīng)答率為73.9%?；颊叩闹形粺o病生存期和總體生存期分別為7.1個月和18.8個月。
臨床研究數(shù)據(jù)顯示，第一代EGFR-TKI對EGFR敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效更佳。在多項病例報告分析中，EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)吉非替尼250mg/天治療，可于1-5個月得到完全緩解。II期臨床研究結(jié)果也表明，與EGFR野生型患者相比，EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在接受吉非替尼或厄洛替尼治療后，其應(yīng)答率更高。Park等以23例EGFR 19或21外顯子突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者為研究對象，通過前瞻性研究分析顯示，患者對吉非替尼或厄洛替尼單藥治療的部分應(yīng)答率達82%，11%患者的病情穩(wěn)定，僅7%患者出現(xiàn)疾病進展的情況；患者的中位無病生存期和總體生存期分別為6.6個月和15.9個月。Porta等回顧性分析了69例接受厄洛替尼治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，其中17例患者EGFR 19或21外顯子突變，其客觀應(yīng)答率為82.4%，中位無進展時間為11.7個月，中位生存時間為12.9個月；而52例EGFR基因未知或EGFR野生型患者，其客觀應(yīng)答率為0，中位無進展時間僅為5.8個月，中位生存時間為3.1個月。在日本進行的一項前瞻性II期臨床研究結(jié)果相似，EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者對吉非替尼單藥治療的總體應(yīng)答率達87.8%，9.8%患者的病情穩(wěn)定，2.4%患者出現(xiàn)疾病進展的情況。該研究還指出，EGFR19外顯子序列缺失突變和21外顯子L858R突變患者，其預(yù)后情況不同，其中，19外顯子突變患者的中位無病生存期（17.5 vs. 10.2個月）和總體生存期（30.3 vs. 19.8個月）明顯較21外顯子突變患者要長。然而，也有研究顯示，19外顯子序列缺失突變組和21外顯子L858R突變患者的疾病控制率分別為88.89%（32/36）和89.74%（35/39），中位無進展生存期分別為10.4和8.6個月，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。
與吉非替尼相比，厄洛替尼腦脊液滲透率和在腦脊液中的濃度更高，但目前的研究數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)兩者在患者預(yù)后上的差異。Togashi等人的研究結(jié)果顯示，吉非替尼和厄洛替尼的腦脊液滲透率分別為（1.13 ± 0.36） % 和（2.77 ± 0.45） %，腦脊液中的濃度分別為（3.7 ± 1.9） ng/mL和（28.7 ± 16.8 ng）/mL，厄洛替尼的腦脊液滲透率和濃度均顯著性高于吉非替尼，但兩組EGFR突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)率無顯著差異（1/3 vs. 4/7）。同樣，張潔霞等人進行的一項回顧性研究對吉非替尼和厄洛替尼在EGFR突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效進行了比較，研究發(fā)現(xiàn)：吉非替尼治療組的39例患者中，疾病控制率為89.74%（35/39：完全緩解6例，部分緩解12例，病情穩(wěn)定17例），中位無病生存期為9.5個月；厄洛替尼治療組42例患者中，疾病控制率為90.48%（38/42：完全緩解4例，部分緩解15例，病情穩(wěn)定19例），無病生存期為9.0個月。兩種藥物在治療EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中無顯著差異，可能與吉非替尼腦組織濃度顯著高于腦脊液濃度有關(guān)?？紤]到吉非替尼耐受性更好，因此，對于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者更推薦使用吉非替尼。
?？颂婺崾且环N高效特異性的EGFR-TKI，是第一個我國完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥，與吉非替尼和厄洛替尼相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機制、療效等方面類似，但具有更好的安全性，適用于晚期NSCLC患者的治療。2016 年世界肺癌大會上報告了埃克替尼或全腦放射（WBI）治療伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變型晚期NSCLC的對比研究。該研究納入176例非小細胞肺癌患者，其中有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者占16.5%，將患者隨機分為WBI 化療組（n=91）和?？颂婺峤M（n=85）。?？颂婺崤cWBI 化療相比，顯著改善了腦轉(zhuǎn)移患者的中位顱內(nèi)無進展生存期（HR=0.56），分別為10.0 vs. 4.8個月。無進展生存期方面?？颂婺嶂委熞舱純?yōu)，分別為6.8 vs. 3.4個月。但兩治療組患者的中位總生存期并無明顯差異（18.0 vs. 20.5個月）。與WBI 化療相比，?？颂婺嶂委煹娘B內(nèi)客觀應(yīng)答率明顯改善，分別為40.9% vs. 67.1%；總客觀應(yīng)答率分別為11.1% vs 55.0%。安全性方面，埃克替尼治療組患者≥3級不良事件（研究者評估）的發(fā)生率為8.2%（n=7），而WBI 化療組則為26.2%（n=28）。前者最常見的不良事件為肝轉(zhuǎn)氨酶升高和皮疹，而后者最常見的是血液毒性。這些結(jié)果提示，對于合并腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變型晚期NSCLC患者，?？颂婺峥勺鳛橐环N治療選擇。
第二代EGFR-TKI
對第一代EGFR-TKI治療有效的NSCLC患者，一般會于9~13月后產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。T790M突變是導(dǎo)致患者對第一代EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥的主要機制。第二代EGFR-TKI藥物，如阿法替尼，具有抵抗T790M突變耐藥的活性，且對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者也表現(xiàn)出了一定的效果。Hoffknecht等對吉非替尼或厄洛替尼治療失敗后接受阿法替尼治療的晚期NSCLC患者進行了研究，其中100位伴腦轉(zhuǎn)移的患者(74%有明確EGFR突變）中，治療失敗的中位時間為3.6個月，與未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者無顯著差異；在療效可評估的31例患者中，疾病控制率為81%（25/31：完全緩解0例，部分緩解13例，病情控制12例）。因此，第一代EGFR-TKI治療失敗的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，大部分可以從阿法替尼的治療中獲益。
新一代EGFR-TKI
奧希替尼
奧希替尼（Tagrisso）是針對EGFR的不可逆性抑制劑，對于T790M耐藥突變的患者療效明確。前期臨床研究顯示，與吉非替尼、阿法替尼等相比，奧希替尼能更好的穿透小鼠、食蟹猴等血腦屏障，小鼠腦組織中奧希替尼的濃度是血漿中的5-25倍，而其活性代謝物AZ5104的水平與血漿中的水平一致；且給予5 mg/kg/day奧希替尼治療可顯著抑制腦轉(zhuǎn)移灶的生長。這些結(jié)果提示，奧希替尼具有治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的潛力。Reichegger等報道了1例放療、手術(shù)治療失敗的病例，該患者為EGFR T790M突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)奧希替尼治療后，顱內(nèi)病灶快速緩解。 I期臨床試驗的結(jié)果顯示， EGFR敏感突變且EGFRT790M耐藥突變患者對20-240 mg奧希替尼總體應(yīng)答率為64%，總體疾病控制率為96%。主要的不良反應(yīng)為腹瀉（30%）、皮疹（24%）和惡心（17%）。多數(shù)不良時間為常見不良反應(yīng)事件評價標準（CTCAE） 1級，16%的患者出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)；但無劑量限制性毒性。AURA 和 AURA 2 II期的Pooled式研究納入411例EGFR陽性NSCLC患者，其中39%患者在入組時有腦轉(zhuǎn)移。試驗結(jié)果表明，所有納入患者中奧希替尼應(yīng)答率達到61%；其中，腦轉(zhuǎn)移患者的總體應(yīng)答率達到62.0%。
Vallee等對一例經(jīng)順鉑-培美曲塞和吉非替尼先后治療后復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者進行了研究，CT掃描和臨床評估顯示患者在AZD9291治療5個月之后病情穩(wěn)定。Mok等報告了奧希替尼作為一線療法的療效。此研究中納入了144例T790M陽性的晚期NSCLC患者（有CNS轉(zhuǎn)移），結(jié)果顯示接受奧希替尼治療的患者無進展生存期要長于接受順鉑加培美曲塞治療的患者（8.5個月 vs. 4.2個月；HR，0.32；95% CI：0.21-0.49）。
AZD3759
AZD3759是第一個為有效透過血腦屏障治療腦轉(zhuǎn)移而設(shè)計的EGFR抑制劑，具有很高的滲透性（29.5×10-6 cm/sec），能夠很好的穿透血腦屏障。在腫瘤模型中，AZD3759可緩解腫瘤的進展，提高模型動物的生存率。Myung-Ju Ahn等報道4名接受每日兩次50/100 mg AZD3759治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中， 1例得到部分緩解，1例獲得疾病穩(wěn)定，其腦脊液中的含量分別為7.7 nmol/L 和6 nmol/L。
2017年，一項最新的AZD3759治療NSCLC腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移的I期臨床研究中，共67例患者入組，29例為劑量遞增期，38例為劑量擴充期。在劑量遞增期，21例腦轉(zhuǎn)移的患者中，11例（52%）腫瘤縮小，3例（14%）確認部分緩解。在劑量擴充期，18例腦轉(zhuǎn)移的患者中，15例（83%）客觀緩解，16例（89%）病情確認得到控制。這些結(jié)果提示，AZD3759在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效確切。目前，關(guān)于腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移患者的II期研究正在進行中。
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TKI聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移
目前大多數(shù)研究者認為，局部放療或WBRT會導(dǎo)致血腦屏障對藥物滲透性的增加，而TKI被認為能夠降低過表達EGFR的野生型NSCLC細胞的放射抗性，而提高EGFR突變細胞的放射敏感性。Gow等對63例接受WBRT的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變（OR=4.46，P=0.029）和使用TKI類藥物（OR=3.8，P=0.034）是WBRT緩解率的獨立影響因素，EGFR突變患者WBRT緩解率高于EGFR野生型（54% vs. 24%，P=0.045），同時使用EGFR TKI治療的患者WBRT緩解率高于未使用者（67% vs. 39%，P=0.038）。一項以282例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者為研究對象的回顧性研究顯示，與單獨使用傳統(tǒng)治療策略（WBRT/SRS/手術(shù)）的患者（n=178）相比，聯(lián)合使用TKI治療的患者（n=104）總生存期（31.9 vs. 17.0個月， P<0.0001）、無進展中位生存期（19.8 vs. 12.0 個月，P<0.0001）均顯著性延長。因此，多數(shù)學(xué)者認為放療和TKI治療對EGFR突變細胞系的作用具有累加效應(yīng)，提倡兩者可聯(lián)合應(yīng)用于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中。
目前臨床試驗中對厄洛替尼與放療的聯(lián)合應(yīng)用的研究最多。一項II期臨床試驗結(jié)果顯示，在不考慮EGFR基因情況時，40例接受WBRT和厄洛替尼聯(lián)合治療的患者，其中位生存時間是11.8個月；其中，17個已知EGFR狀態(tài)的病人中， EGFR野生型患者（n=8）和 EGFR 突變型患者（n=9）的中位生存時間分別是9.3個月和19.1個月。在另一項以54例已知EGFR基因突變情況的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者為研究對象的II期臨床試驗中，WBRT聯(lián)合厄洛替尼組患者（n=23, 11例為EGFR突變患者）比單組WBRT組（n=31，EGFR的情況并不明確）可獲得更長的無進展生存期和總生存期。然而，一項III期臨床研究中，比較了厄洛替尼和替莫唑胺與WBRT SRS聯(lián)合治療與單獨WBRT SRS 治療的患者，聯(lián)合治療的患者其生存期更短，此外，組合治療引起的三級以上的毒性也更嚴重。在另一項以80例NSCLC伴多處腦轉(zhuǎn)移的患者（基本上為EGFR野生型）為對象的研究中，與單組WBRT治療相比，WBRT和厄洛替尼聯(lián)合治療的無進展生存期和總生存期并沒有改善。
吉非替尼和放療聯(lián)合運用于NSCLC伴隨腦轉(zhuǎn)移的研究也有報道。在一項以中國人群為研究對象的II期臨床試驗中，21例將NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受WBRT聯(lián)合吉非替尼治療后，4（19%）例患者完全緩解，13（62%）例部分緩解，3例病情穩(wěn)定，僅1例患者病情進展；無進展中位生存期和總生存期分別為10個月 和13個月。Zeng等人進行了一項回顧性研究，研究納入了90例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，其中45例患者接受吉非替尼（250 mg/日）治療，55例患者接受吉非替尼聯(lián)合WBRT（40 Gy/20 f/4 周），吉非替尼和WBRT的中位時間間隔為15天。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和吉非替尼單獨治療組患者腦轉(zhuǎn)移的客觀應(yīng)答率（64.4% vs. 26.7%，P<0.001）、疾病控制率（71.1% vs. 42.2%，P=0.006）、腦轉(zhuǎn)移進展中位時間（10.6 vs. 6.6個月，P<0.001）和總生存期（23.4 vs. 14.8個月，P=0.002）均具有顯著性差異。
少數(shù)研究也顯示，在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者效果并不理想，甚至對患者預(yù)后并無明顯影響。在一項II期臨床試驗中，59例NSCLC伴隨腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)隨機分別進行WBRT聯(lián)合吉非替尼和WBRT聯(lián)合替莫唑胺治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管病人對吉非替尼的耐受性很好，但兩組患者中位生存期分別僅為6.3個月和4.9個月。Byeon等所進行的回顧性研究顯示，放療聯(lián)合TKI治療和單獨放療對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在顱內(nèi)無進展生存期（16.6 vs. 21.0個月 , P=0.492）和3年生存率（71.9 vs. 68.2 %, P = 0.675）等方面均無顯著性差異。然而，關(guān)于放療聯(lián)合TKI用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療的Meta分析結(jié)果顯示，接受聯(lián)合療法的患者較接受單純放療的患者，其緩解率（RR=1.48，95% CI:1.12-1.96; P=0.005）和疾病控制率（RR=1.29，95% CI；1.02-1.60；P=0.035）更好，且患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)無進展時間（HR=0.58，95% CI:0.33-0.80，P<0.001）總生存率（HR=0.58，95% CI：0.42-0.74，P<0.001）方面也受益。
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TKI治療腦轉(zhuǎn)移失敗后的治療選擇
NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在接受TKI治療過程中可能出現(xiàn)顱外病灶腦轉(zhuǎn)移，已得到有效治療的腦轉(zhuǎn)移病灶也可能再次進展，這兩種情況均可以認為是TKI治療腦轉(zhuǎn)移失敗。目前的研究認為，導(dǎo)致TKI治療腦轉(zhuǎn)移失敗的原因主要有如下情況：一是TKI在患者腦脊液中的濃度過低，無法發(fā)揮治療效應(yīng)；二是患者出現(xiàn)TKI獲得性耐藥。
在失敗后的治療選擇中，Jackman等人采用大劑量吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者以增加腦組織中藥物濃度。Grommes等也報道了標準劑量EGFR-TKI治療之后疾病進展或惡化的EGFR突變NSCLC患者，采用脈沖式高劑量厄洛替尼治療的研究結(jié)果。67%（6/9）的患者取得了部分緩解，11%（1/9）的患者病情穩(wěn)定，22%（2/9）的患者病情進展。中位CNS進展時間是2.7個月，中位生存期是12個月。Shukuya等人報道了17例NSCLC患者在接受EGFR-TKI治療獲益后，出現(xiàn)孤立腦轉(zhuǎn)移病灶，他們隨后對這些患者進行了TKI的停用及接受全腦放療或立體定向放療，在放療結(jié)束后再繼續(xù)行TKI治療。結(jié)果顯示，患者的總反應(yīng)率和疾病控制率分別為41%和76%，中位無進展生存期、顱外無進展生存期和總生存期分別為80天、171天和403天，因此認為這種方法對出現(xiàn)孤立轉(zhuǎn)移灶的患者較為有效。
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結(jié)語和展望
EGFR-TKI的出現(xiàn)很大程度上提高了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者尤其是EGFR突變患者的生存機會。新一代EGFR-TKI藥物，如奧希替尼，因更好地克服了血腦屏障對靶向大分子藥物的限制作用，因此可更有效的作用于顱內(nèi)腫瘤，且對T790M耐藥突變的患者療效明確。此外， EGFR-TKI和腦部放療聯(lián)合使用可能是治療NSCLC患者腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的最有潛力的策略之一。
參考文獻（略）
Chronic Diseases and Translational Medicine
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