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2019年，宏基因組病原體檢測(cè)徹底火了起來。

早前，新一代基因測(cè)序技術(shù)（NGS）的擁護(hù)者們刀耕火種般開辟臨床市場(chǎng)，一點(diǎn)一點(diǎn)將NIPT打造成點(diǎn)石成金的產(chǎn)品后，構(gòu)筑了難以撼動(dòng)的市場(chǎng)格局。而后，腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品急迫希望將NIPT的成功如法炮制，卻留下兵荒馬亂得讓投資人們審美疲勞的局面。

如今，宏基因組病原體檢測(cè)的出現(xiàn)，似乎打開了未來的一扇門。它嚴(yán)格采用了NGS臨床應(yīng)用的全套流程，無需驗(yàn)證基礎(chǔ)技術(shù)的可行性，同時(shí)，它彌補(bǔ)了傳統(tǒng)微生物檢測(cè)陽性率極低的技術(shù)短板，面對(duì)的是抗生素監(jiān)管之下廣闊的市場(chǎng)空間。

國內(nèi)最早開展這項(xiàng)業(yè)務(wù)的華大基因在年中發(fā)布的2018年財(cái)報(bào)上顯示，其感染防控業(yè)務(wù)營收同比增速位列各大業(yè)務(wù)條線前三。新晉明星企業(yè)金匙醫(yī)學(xué)今年初逆勢(shì)獲得資本熱捧，另有多家投資機(jī)構(gòu)都提及正在密切關(guān)注金匙醫(yī)學(xué)的發(fā)展。各家基因檢測(cè)企業(yè)在宣傳上頻頻將產(chǎn)品線向宏基因組病原體檢測(cè)靠攏，都在講述宏基因組病原體檢測(cè)真的火起來了的故事。

然而，當(dāng)我們選擇用數(shù)據(jù)說話時(shí)就會(huì)發(fā)現(xiàn)，盡管各家宏基因組病原體檢測(cè)產(chǎn)品已經(jīng)累計(jì)賣出三萬多份，宏基因組病原體檢測(cè)產(chǎn)品在臨床微生物檢測(cè)中的轉(zhuǎn)化率仍然非常低。換言之，真正在臨床上落地的宏基因組病原體檢測(cè)產(chǎn)品非常少。

在本文中，動(dòng)脈網(wǎng)采訪了北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科主任王貴強(qiáng)教授、金匙醫(yī)學(xué)CEO蔣智博士、君聯(lián)資本戚飛博士和一些從業(yè)者，希望能夠從著名醫(yī)生、領(lǐng)軍創(chuàng)業(yè)者、已布局這一賽道的投資人等多個(gè)角度，找出宏基因組病原體檢測(cè)概念與產(chǎn)品冰火兩重天之下，阻礙產(chǎn)品落地的技術(shù)難點(diǎn)，探索宏基因組病原體檢測(cè)未來真正的應(yīng)用前景。

宏基因組測(cè)序是一項(xiàng)科研服務(wù)中非常成熟的技術(shù)，在土壤微生物檢測(cè)中常被用到。直到2014年，英國科學(xué)家通過宏基因組輔助檢測(cè)治愈了一位原因不明、反復(fù)發(fā)熱、具有癲癇及腦積水癥狀的14歲男孩的案例，才開啟了全球范圍內(nèi)宏基因組臨床應(yīng)用的探索。在國內(nèi)，華大基因首次引入臨床病原體診斷，并在2016年完成全球首例神經(jīng)性布氏桿菌?。∟B）感染檢測(cè)，讓國內(nèi)外宏基因組病原體檢測(cè)有了近乎同步的臨床進(jìn)展。

宏基因組病原體檢測(cè)是對(duì)感染標(biāo)本直接進(jìn)行高通量測(cè)序，通過專門的病原數(shù)據(jù)庫比對(duì)，獲得疑似致病微生物的種屬信息，并提供能夠指導(dǎo)臨床治療的分析報(bào)告，為疑難危重感染提供快速精準(zhǔn)診斷依據(jù)。

微生物包括細(xì)菌、真菌以及一些小型的原生生物、顯微藻類等在內(nèi)的一大類生物群體以及病毒，涵蓋有益與有害的眾多種類。臨床微生物學(xué)的范疇包括微生物診斷學(xué)和臨床樣本的病原學(xué)識(shí)別，以指導(dǎo)感染性疾病患者的管理和治療策略，以及公共衛(wèi)生微生物學(xué)、社區(qū)感染性疾病報(bào)告的監(jiān)督和監(jiān)測(cè)。

根據(jù)提取核酸的種類不同，宏基因組病原體檢測(cè)分為DNA檢測(cè)流程和RNA檢測(cè)流程。DNA檢測(cè)流程適用于胞內(nèi)寄生的細(xì)菌如結(jié)核分枝桿菌、細(xì)胞壁較厚的真菌如隱球菌等病原的檢出。RNA檢測(cè)流程適用于流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠狀病毒等RNA病毒的檢出。疑似RNA病毒感染時(shí)，需要選擇RNA檢測(cè)流程。

在臨床操作用，宏基因組病原體檢測(cè)需要經(jīng)過采集感染部位樣本、提取核酸、高通量測(cè)序、生物信息分析、出具檢測(cè)結(jié)果和報(bào)告解讀等環(huán)節(jié)，具體流程如下圖所示：

宏基因組病原體檢測(cè)流程

據(jù)蔣智博士透露：樣本處理、數(shù)據(jù)庫構(gòu)建和生信分析是宏基因組病原體檢測(cè)中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。

其中，樣本處理最為關(guān)鍵，并且難度最大，需要保證核酸完整、保存方式妥當(dāng)。當(dāng)用于科研服務(wù)中時(shí)，核酸提取完整度通常做到80%即可，臨床上則需要盡可能100%提取?！巴≡瓩z出陽性的可能性，就存在于沒有被提取到的核酸中?！币虼?，優(yōu)化核酸提取工藝和保存條件是宏基因組病原體檢測(cè)企業(yè)需要攻克的難題。

而真正制約宏基因組病原體檢測(cè)商業(yè)化的重要因素是參考數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建。由于沒有滿足完整需求的公共數(shù)據(jù)庫，宏基因病原體檢測(cè)企業(yè)需要基于公共數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)清洗和本身案例積累，建立自身的數(shù)據(jù)庫。其中，參考數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的技術(shù)難度并不大，但工作量驚人。僅所搜集的文獻(xiàn)和測(cè)序數(shù)據(jù)，就相當(dāng)于一個(gè)至少10人博士團(tuán)隊(duì)1年的工作量。

與科研服務(wù)只需要提供數(shù)據(jù)報(bào)告不同，宏基因組病原診斷需要提供醫(yī)生能夠理解的檢測(cè)結(jié)果，而檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性在一定程度上取決于參考數(shù)據(jù)庫的可靠和適當(dāng)    。

金匙醫(yī)學(xué)創(chuàng)始人蔣智博士認(rèn)為，宏基因組病原檢測(cè)的流程和數(shù)據(jù)庫靠譜只是開展這項(xiàng)業(yè)務(wù)的基本前提，產(chǎn)品打磨不能缺少臨床專家的參與，臨床研究積累在報(bào)告解讀規(guī)則制定中發(fā)揮重要作用，“宏基因組病原體檢測(cè)企業(yè)應(yīng)該加強(qiáng)與臨床專家的合作，通過實(shí)打?qū)嵉陌咐e累，共同打磨產(chǎn)品?！?/p>

誠然，需要樣本積累到一定數(shù)量，才能得到足夠多的準(zhǔn)確閾值，以確定何種情況屬于病原陽性，減小模糊區(qū)間?，F(xiàn)階段，檢測(cè)結(jié)果通常依托宏基因組病原體檢測(cè)企業(yè)的經(jīng)驗(yàn)做判斷。蔣智博士認(rèn)為，出現(xiàn)這種情況，一方面是樣本積累數(shù)量不足，另一方面是臨床參與度不夠，需要聯(lián)合臨床專家開展足夠多的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，提高結(jié)果的可用性，并且把臨床符合度作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品的最重要指標(biāo)。

動(dòng)脈網(wǎng)調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，目前市場(chǎng)上有很多原本從事腸道微生物檢測(cè)的企業(yè)，也在對(duì)外提供宏基因組病原體檢測(cè)服務(wù)。但實(shí)際上，腸道微生物檢測(cè)與宏基因組病原體檢測(cè)間存在明顯差異，前者側(cè)重于科研服務(wù)和健康人群，輸出類型為數(shù)據(jù)報(bào)告，而后者用于臨床診斷，需要輸出嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋z測(cè)報(bào)告。此外，腸道微生物檢測(cè)所采集的樣本中，會(huì)混入少量脫落的人體細(xì)胞，但提取到的仍以微生物核酸為主，但病原微生物檢測(cè)樣本中混入的背景人體核酸則較多，樣本處理和文庫構(gòu)建的難度更大。

這是本次接受動(dòng)脈網(wǎng)采訪的幾位業(yè)內(nèi)人士對(duì)宏基因病原體檢測(cè)現(xiàn)階段市場(chǎng)規(guī)模的共同判斷，在將宏基因組病原體檢測(cè)與傳統(tǒng)病原體檢測(cè)進(jìn)行優(yōu)劣勢(shì)對(duì)比后，我們找到了宏基因組病原體檢測(cè)產(chǎn)品落地困難的其中一個(gè)原因。

不同診斷方式對(duì)比（動(dòng)脈網(wǎng)根據(jù)公開資料整理）

簡(jiǎn)單分析可以發(fā)現(xiàn)，宏基因組病原體檢測(cè)最大的優(yōu)勢(shì)在于檢測(cè)通量。與常規(guī)檢測(cè)手段在單次檢測(cè)中只能針對(duì)特定的單種或數(shù)種微生物不同，宏基因組病原體檢測(cè)基于其底層技術(shù)的高通量優(yōu)勢(shì)，能夠根據(jù)所采用產(chǎn)品對(duì)比的參考數(shù)據(jù)庫大小一次性檢測(cè)出樣本中幾乎所有種類的病原微生物。

同時(shí)，宏基因組病原體檢測(cè)的前處理環(huán)節(jié)只涉及核酸提取和文庫構(gòu)建，不存在培養(yǎng)中出現(xiàn)的時(shí)滯，能夠更好應(yīng)對(duì)危重情形下的病原診斷需求。

而宏基因組病原體檢測(cè)動(dòng)輒數(shù)千元的費(fèi)用，在門診的簡(jiǎn)單病原診斷中并不具備優(yōu)勢(shì)，這顯然不利于宏基因組病原體檢測(cè)產(chǎn)品在臨床市場(chǎng)中推廣。

此外，盡管宏基因組病原體檢測(cè)產(chǎn)品在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等相對(duì)成熟的領(lǐng)域病原檢出陽性率已經(jīng)高達(dá)50%~60%。但在血流感染中，主流的臨床宏基因組學(xué)產(chǎn)品陽性率只有30%左右，前者在重癥感染中占比高達(dá)70%~80%。病原檢出能力在不同感染中并不相同，無疑也是目前制約宏基因組病原體檢測(cè)產(chǎn)品在臨床落地的重要原因。

第三個(gè)層面的原因在于，病原診斷在院內(nèi)屬于相對(duì)冷門的項(xiàng)目。一方面，相比于發(fā)病率極高的病毒性肝炎治療集中的臨床資源供給，細(xì)菌、真菌診療并不屬于感染科中比較主流的領(lǐng)域；另一方面，細(xì)菌、真菌診斷操作復(fù)雜繁瑣，成功率低，醫(yī)生采用積極性很低。

基于現(xiàn)有診斷手段，如血培養(yǎng)、PCR等只能在近三千種具有明確臨床價(jià)值的菌種類別中做匹配，“送檢樣本中病原檢出平均陽性率不足20%，遠(yuǎn)不能滿足臨床治療的需求，提高病原診斷率是目前感染病臨床治療的突破點(diǎn)?！北本┐髮W(xué)第一醫(yī)院感染疾病科主任王貴強(qiáng)教授指出。

在我國，每年有超過10億人次發(fā)生感染，其中的絕大多數(shù)常見感染通過經(jīng)驗(yàn)性的治療和常規(guī)的檢測(cè)手段都能解決。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有約2000萬人發(fā)生疑難、危重感染，這部分感染屬于診斷的空白地帶，宏基因組病原檢測(cè)進(jìn)入的正是這一領(lǐng)域。

實(shí)際上，近年來國家高度重視細(xì)菌、真菌診斷能力提升，實(shí)現(xiàn)抗菌藥物的合理使用。2016年8月，國家衛(wèi)生計(jì)生委、發(fā)展改革委等14個(gè)部門聯(lián)合印發(fā)了《遏制細(xì)菌耐藥國家行動(dòng)計(jì)劃（2016-2020年）》，強(qiáng)調(diào)二級(jí)以上醫(yī)院細(xì)菌真菌診療能力提升和抗菌藥使用管理的多學(xué)科診療模式，希望在改變?yōu)E用抗生素現(xiàn)狀中引入專業(yè)、先進(jìn)的診療手段。

王貴強(qiáng)教授告訴動(dòng)脈網(wǎng)，醫(yī)院端存在提高病原診斷能力的可觀需求，對(duì)宏基因組病原診斷等先進(jìn)技術(shù)接納程度非常高。王教授本人也正在密切關(guān)注病原快速診斷、宏基因組病原診斷等多項(xiàng)前沿技術(shù)的落地。

細(xì)菌培養(yǎng)已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了臨床需求，亟需新技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化，包括NGS、三代測(cè)序、快速診斷等，我們已經(jīng)將病原快速診斷和宏基因組病原體檢測(cè)用于消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸道、血流感染中臨床亟待解決的難題。王貴強(qiáng)教授表示，推動(dòng)前沿病原診斷項(xiàng)目在臨床上轉(zhuǎn)化落地，是他最近兩年來非常重要的工作內(nèi)容。

至此，本文已經(jīng)分析了宏基因組病原的正確打開方式和臨床落地中存在的阻礙，我們認(rèn)為，宏基因組病原體檢測(cè)在優(yōu)化檢測(cè)流程和降低檢測(cè)成本后，將逐漸走下金字塔尖，成為數(shù)十億人次的病原診斷市場(chǎng)中常規(guī)的檢測(cè)手段。

從本質(zhì)上講，宏基因組病原體檢測(cè)需要高通量、高靈敏度，才能在巨大的背景信號(hào)中找到微量的病原序列。

一方面，現(xiàn)有的mNGS病原體檢測(cè)主要基于短讀長的測(cè)序平臺(tái)完成，需要長度長的測(cè)序結(jié)果，PCR-free文庫構(gòu)建，實(shí)時(shí)長度長測(cè)序，壓縮測(cè)序時(shí)間，貼合危重感染對(duì)于檢測(cè)時(shí)效性的高要求，這些都是臨床的需求和未來的趨勢(shì)。不過，三代測(cè)序的臨床應(yīng)用在未來2~3年內(nèi)是很難實(shí)現(xiàn)的。

另一方面，盡管從2008年到2014年，人類基因組測(cè)序的成本已經(jīng)從百萬級(jí)下降到千元級(jí)，隨著測(cè)序通量增加和更多玩家進(jìn)入，成本還將繼續(xù)下降。

隨著檢測(cè)流程和檢測(cè)成本的不斷優(yōu)化，mNGS未來會(huì)逐漸取代部分常規(guī)檢測(cè)，通過讀取更長讀長的基因序列數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)耐藥、毒力和更精準(zhǔn)分型的判斷，隨著儀器不斷小型化，未來將可能作為床旁使用工具。

抗感染藥物是全球最大的用藥市場(chǎng)之一，覆蓋了最多的用藥人群和用藥頻次。但是由于治療習(xí)慣的不同，國內(nèi)病原微生物檢測(cè)產(chǎn)品采用率遠(yuǎn)低于國外，君聯(lián)資本戚飛博士認(rèn)為，陽性率更高的宏基因組病原體檢測(cè)產(chǎn)品的出現(xiàn)，能夠?yàn)槟X炎、腦膜炎、膿毒血癥等不明原因的重癥感染等場(chǎng)景提供解決方案，提高臨床上抗感染藥物的用藥精準(zhǔn)程度。

而對(duì)于宏基因組病原體檢測(cè)行業(yè)的成熟期估算，戚飛博士認(rèn)為至少需要3~5年。盡管宏基因組病原體檢測(cè)市場(chǎng)需求切實(shí)存在，國家對(duì)于抗生素濫用的限制性規(guī)定也會(huì)促進(jìn)行業(yè)發(fā)展，但在國內(nèi)的抗感染、抗菌藥物使用環(huán)境下，這個(gè)方向不會(huì)一蹴而就地體現(xiàn)在臨床實(shí)踐中，還需要產(chǎn)品打磨和市場(chǎng)教育，“市場(chǎng)的成熟需要時(shí)間和從業(yè)者的共同努力?！?/p>

“宏基因組病原體檢測(cè)行業(yè)可能不會(huì)出現(xiàn)如腫瘤基因檢測(cè)行業(yè)那樣一擁而上的局面?！痹谝酝Y本入局可能會(huì)在一定程度上“拔苗助長”式催熟產(chǎn)業(yè)，但宏基因組病原體檢測(cè)產(chǎn)品在技術(shù)優(yōu)化和生信服務(wù)都需要做到更進(jìn)一步，切實(shí)解決臨床未滿足需求是企業(yè)的核心任務(wù)，不太具備被資本快速成熟的特質(zhì)，需要通過真實(shí)的臨床案例積累和切實(shí)的市場(chǎng)教育來逐漸做大市場(chǎng)蛋糕。

戚飛博士也提到，宏基因組病原體檢測(cè)已經(jīng)累計(jì)了多家醫(yī)院和企業(yè)數(shù)萬例臨床應(yīng)用，臨床醫(yī)生也越來越多的認(rèn)識(shí)到這個(gè)技術(shù)的價(jià)值，加上目前初始階段從業(yè)者們?cè)趨⒖紨?shù)據(jù)庫構(gòu)建、市場(chǎng)教育等方向上的持續(xù)耕耘，行業(yè)成熟更多是時(shí)間上的考量。

動(dòng)脈網(wǎng)將持續(xù)關(guān)注宏基因組病原體檢測(cè)行業(yè)的發(fā)展，如果您是這個(gè)行業(yè)的從業(yè)者，請(qǐng)聯(lián)系我們。 

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