（一）超級曲線
最近我參與了幾場肺癌的科普講座，大家最關(guān)心的還是免疫療法和靶向療法，包括免疫和靶向藥物的區(qū)別，長期生存，安全性，不良反應管理等等。
毫無疑問，最火爆的免疫治療藥物是PD-1抑制劑。它通過激活自身免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤。免疫藥物之所以被稱為革命性突破，不僅因為整體副作用小，也因為它第一次給不同類型的晚期癌癥患者，帶來了長期生存的希望。
即使面對晚期肺癌，PD-1抑制劑也可能帶來超級幸存者。
去年，全球第一個上市的PD-1抑制劑O藥（納武利尤單抗），把晚期非小細胞肺癌患者五年生存率從不到5%提高到16%，翻了3倍！（腫瘤不縮小，是不是藥物就沒用？）對于這樣的晚期患者，這是了不起的成就。
今年4月，在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，我們更是看到了有史以來最大規(guī)模的肺癌免疫治療長期生存匯總分析結(jié)果，再次證明了PD-1抑制劑確實能夠為晚期患者帶來長期生存。
在這個被稱為超級曲線（Magacurve）的匯總分析中，研究者把O藥的四項大型臨床研究（CheckMate-017、CheckMate-057、CheckMate-063和CheckMate-003）中664名患者的4年生存率做了統(tǒng)計。這些患者在使用免疫治療前，都接受過別的治療。
結(jié)果顯示，患者整體4年生存率為14%，歷史上這個數(shù)據(jù)僅為4%-5%。
（二）免疫PK化療
直接對比免疫和化療組患者數(shù)據(jù)，最能說明問題。CheckMate-017和CheckMate-057都是3期隨機對照臨床試驗，比較了肺癌二線治療用O藥（免疫藥）或多西他賽（化療藥）。這倆試驗是目前所有免疫治療3期臨床試驗里，跟蹤患者生存期最長的。
數(shù)據(jù)看起來也非常讓人振奮。
整體來看，接受O藥治療的患者4年總生存率是14%，化療組和歷史數(shù)據(jù)類似，只是5%。
如果把患者再分一下亞群后，更有意思。
首先，可以按照腫瘤PD-L1表達水平來分組。
理論上，PD-L1表達高的腫瘤患者，更有可能從PD-1抑制劑中獲益。數(shù)據(jù)顯示，使用O藥后，PD-L1陽性（>1%）的患者，4年生存率是20%，而PD-L1表達水平<1%的患者，4年生存率是9%。在兩種情況下，都高于化療的4%。
因此，雖然PD-L1陽性患者受益更大。但無論腫瘤是否表達PD-L1，肺癌患者二線使用免疫腫瘤治療都可能響應。
這一方面證明PD-L1表達有一定的預測價值，但也體現(xiàn)了它的局限。很顯然，一小部分PD-L1陰性患者也能從中獲益。怎么找到這些人，是目前臨床研究的難點和熱點。
研究者還做了一些探索性的分析，比如按照患者使用藥物6個月后的效果來分組，結(jié)果就更有意思了。
剛才說了，患者用O藥后，整體4年生存率是14%。但如果患者在用藥6個月后腫瘤能夠顯著縮?。ú糠志徑饣蛲耆徑猓?，那么這部分患者有58%的都能活超過4年！
相比而言，使用化療有效的患者，4年生存率只有12%。
58%的生存率，對于晚期肺癌患者而言，聞所未聞！
從圖中也可以看出，患者用藥6個月后，即使腫瘤沒有顯著縮小，只是處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，4年的生存率也有19%。相比之下，使用化療后腫瘤穩(wěn)定的患者，4年生存率只有2%。
這意味著，即使用腫瘤免疫治療藥物后腫瘤沒有縮小，患者和腫瘤長期共存的概率也大大提高。
更為重要的是，從生存曲線中能看出。對于響應腫瘤免疫治療的患者而言，兩年以后，曲線就幾乎是平的。
這說明什么？
說明只要活過兩年的患者，幾乎都能活過4年。這再次證明了免疫療法的一個巨大優(yōu)勢：長期生存！
一個月以后，我們將在世界肺癌大會上看到這兩個隨訪時間最長的腫瘤免疫治療III期臨床研究的5年生存數(shù)據(jù)。如果這條曲線持續(xù)保持水平，那就真的可以說是“超級幸存者”了。
試想一下，如果響應免疫治療的晚期肺癌患者，最終50%以上都能臨床治愈，這該是多么振奮人心的消息！
（三）中國人群數(shù)據(jù)
上面的數(shù)據(jù)主要來自歐美人群，在中國患者中的數(shù)據(jù)怎么樣呢？
情況非常類似。
比如，在代號為CheckMate-078的研究中入組的患者90%是中國人，是全球首個以中國人群為主的腫瘤免疫治療III期臨床研究（重磅報告！PD-1抑制劑nivolumab首次針對中國肺癌人群取得成功!）。結(jié)果顯示，腫瘤免疫治療藥物在中國人群中療效和安全性都和歐美人群類似，鱗癌和非鱗癌患者都可能獲益。
另一方面，最近在國際藥物經(jīng)濟學與結(jié)果研究學會（ISPOR）年會上，看到了一項亞裔人群使用免疫療法的真實世界研究。
研究者通過分析Flatiron公司的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)美國的華裔肺癌患者在二線使用O藥后，中位生存期是12.7個月，一年的生存率是52%。
這個數(shù)據(jù)和在中國臨床研究的結(jié)果非常類似，也是顯著好于化療。
雖然目前PD-1抑制劑都只對一部分患者有效，但毫無疑問已經(jīng)改變了很多晚期患者的命運。
隨著腫瘤免疫治療長期生存患者的出現(xiàn)，對副作用的管理也變得越來越重要。以前我們注意短期副作用，現(xiàn)在長期副作用也得開始研究了。
關(guān)于目前PD-1抑制劑的副作用，業(yè)內(nèi)普遍的共識是：
作為一種新型的治療手段，腫瘤免疫治療在作用機制、療效評估和不良反應管理等方面均不同于傳統(tǒng)治療。
相對化療而言，免疫治療不良反應發(fā)生率要低很多，且大多為輕中度，通過早期發(fā)現(xiàn)早期處理，絕大多數(shù)是可處理的。
所以，一方面大家還是要注意免疫治療的特定副作用，找有經(jīng)驗的醫(yī)生。另一方面也不用害怕，只要遵醫(yī)囑，不超適應癥用藥，安全性是可控的。
特別期待看到中國患者使用免疫療法后的長期生存數(shù)據(jù)，不管是臨床試驗還是真實世界數(shù)據(jù)。我堅信，很多響應PD-1抑制劑的中國患者，也會成為超級幸存者！
致敬生命！
參考文獻：
1.Pooled Analysis ofLong-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab inUnresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.
2.CT195 / 9 - Long-termsurvival outcomes with nivolumab (NIVO) in pts with previously treated advancednon-small cell lung cancer (NSCLC): Impact of early disease control andresponse. AACR 2019, Abstract CT195.
3.Real World Effectiveness ofNivolumab in Asian Patients in the United States Flatiron Health Database. ISPOR2019, Abstract PCN6
*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
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