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近年來，免疫系統(tǒng)在介導(dǎo)耳蝸前庭病變中的作用越來越受到重視。根據(jù)尚未完全闡明的病因，自身免疫機(jī)制似乎是許多內(nèi)耳疾病的根源。

這些情況的主要特點是存在異常的免疫反應(yīng)，無論是否存在系統(tǒng)性自身免疫性疾病，這種免疫反應(yīng)針對內(nèi)耳的精細(xì)結(jié)構(gòu)。免疫反應(yīng)可以決定一個功能或解剖的改變，炎癥反應(yīng)往往破壞聽力和平衡。根據(jù)他們的臨床表現(xiàn)，我們可以將這些疾病分為孤立性或與系統(tǒng)性自身免疫疾病相關(guān)。

本綜述旨在總結(jié)和描述與自身免疫機(jī)制有關(guān)的前庭病變，綜述近年來的科學(xué)文獻(xiàn)，并追蹤這些疾病的診斷和治療指南。

       眩暈在自身免疫性疾病中相對較常見；然而，它常常被誤診或歸因于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變，而不是特定的內(nèi)耳受累。

       眩暈和其他聽前庭癥狀可能是自身免疫性疾病的第一表現(xiàn)，如果正確處理，可能有助于早期診斷潛在的自身免疫性疾病。 

       早期診斷免疫性眩暈可導(dǎo)致迅速啟動靶向治療，提高預(yù)防內(nèi)耳不可逆損傷的機(jī)會。

       應(yīng)該考慮眩暈患者的間歇期和眩暈發(fā)作期的交替的存在，因為它們可能提示潛在的自身免疫狀態(tài)。

以眩暈為主要表現(xiàn)、免疫介導(dǎo)前庭疾病主要有自身免疫性內(nèi)耳?。ˋIED）、遲發(fā)性內(nèi)淋巴積水（DEH）、梅尼埃?。∕D）和雙側(cè)前庭?。˙V）。

自身免疫性內(nèi)耳?。ˋIED）的臨床表現(xiàn)為雙側(cè)快速進(jìn)行性聽力損失，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，常伴有眩暈和/或耳鳴，有時癥狀波動?？赡苁窃l(fā)性耳病，或繼發(fā)于自身免疫性全身疾病。主要影響中年婦女，由于誤診率高，其患病率尚不確定，但約占內(nèi)耳疾病的1%。

1979年，McCabe首次描述了一組雙側(cè)特發(fā)性進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失患者，他們在接受皮質(zhì)類固醇治療后聽力有所改善，從而確定了自身免疫發(fā)病機(jī)制。此后，由于內(nèi)淋巴囊被認(rèn)為是一個免疫活性器官，并且似乎通過循環(huán)抗體涉及雙重免疫反應(yīng)（細(xì)胞和體液），因此證實自身免疫是本病的發(fā)病機(jī)制。人類對AIED的研究由于耳蝸的接觸有限而受到限制，但是對T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、腫瘤生長因子和干擾素γ的觀察表明AIED具有自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病的特征。研究發(fā)現(xiàn)，在這些患者中，由于耳蝸固有免疫細(xì)胞識別自身抗原攻擊特定內(nèi)耳結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致過度免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致炎癥介質(zhì)ICAM-1的釋放，從而增加血管通透性，促進(jìn)活化淋巴細(xì)胞的趨化。漿細(xì)胞中活化的細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白會導(dǎo)致Th1過度反應(yīng)（涉及IL-1β、IFNγ和IL-17的信號通路），以及免疫介導(dǎo)的組織損傷。其結(jié)果是免疫復(fù)合物沉積、微血栓形成、引起受損神經(jīng)信號的電化學(xué)干擾、耳蝸和前庭結(jié)構(gòu)的炎癥、血管變化、神經(jīng)細(xì)胞變性和內(nèi)淋巴積水。圖1顯示了耳蝸內(nèi)淋巴積水的一個例子。

盡管如此，抗體的確切作用及其敏感性和特異性仍不清楚。因此沒有針對內(nèi)耳自身免疫的抗原特異性試驗。目前，AIED的診斷是基于臨床表現(xiàn)和對皮質(zhì)類固醇治療的反應(yīng)。

皮質(zhì)類固醇確實是這些疾病的一線治療方法，因為其他治療方法是有限的；甲氨蝶呤對患者的收益是有限的。耳蝸植入應(yīng)用于疾病的終末階段，即一只或兩只耳朵出現(xiàn)嚴(yán)重的聽力損失或喪失功能的波動性聽力損失時。

圖-1 健康耳蝸（圖a）與豚鼠內(nèi)淋巴積水（EH）耳蝸（圖b）。SV，前庭階；SM，中階（蝸管）；ST，鼓階；單箭頭提示對照組的Reissner膜（前庭膜）；雙箭頭指EH組Reissner膜擴(kuò)張；*指耳蝸頂端處理后Reissner膜破裂。

Wolfson、Lieberman和Nadol等人首先報道了以“單側(cè)耳聾伴眩暈”為癥狀的遲發(fā)性內(nèi)淋巴積水（DEH）。其特征是近年來出現(xiàn)嚴(yán)重聽力損失的耳朵出現(xiàn)嚴(yán)重的陣發(fā)性眩暈，或?qū)?cè)耳聾的正常耳朵出現(xiàn)眩暈和波動性聽力損失（對側(cè)型DEH）。

對側(cè)型DEH患者顳骨的組織病理學(xué)研究顯示，聾兒的病理改變與病毒性迷路炎相似，而正常耳的病理改變與梅尼埃病相似。

DEH可能是由膜迷路內(nèi)淋巴吸收系統(tǒng)的遲發(fā)性萎縮或纖維閉塞引起的。最常見的聽力損失是青少年單側(cè)嚴(yán)重聽力損失，其次是內(nèi)耳的聽覺創(chuàng)傷和病毒性迷路炎。從聽力損失發(fā)生到DEH發(fā)病的時間跨度為1到74年。

Harris和Aframian對7名患對側(cè)型DEH的患者的血清進(jìn)行了免疫印跡分析：他們的血清對制備的牛耳蝸內(nèi)耳抗原有反應(yīng)，其中6名患者的血清中有針對分子量68kDa或35-36kDa抗原的抗體。這可能符合這種病理學(xué)的自身免疫假說。

同側(cè)型發(fā)病率高于對側(cè)型，對側(cè)型在老年人中更為常見。當(dāng)復(fù)發(fā)的陣發(fā)性眩暈經(jīng)保守治療不能控制或無效時，同側(cè)型DEH應(yīng)行迷路切除術(shù)和耳蝸前庭神經(jīng)切除術(shù)。然而，這種手術(shù)治療不適合對側(cè)型。近年來，鼓室注射地塞米松治療同側(cè)型DEH已獲成功。

梅尼埃?。∕D）是一種特發(fā)性內(nèi)耳疾病，其特征是間歇性眩暈發(fā)作、感覺神經(jīng)性耳聾、耳鳴和耳悶脹感。它被分為典型的MD，有上述所有耳蝸和前庭癥狀，以及非典型MD，有前庭或耳蝸癥狀。

MD的確切病因尚不清楚，其病理機(jī)制被認(rèn)為是膜迷路的內(nèi)淋巴積水[16-18]。血管病變或病毒感染可能參與了它的發(fā)病，在大約三分之一的病例中，這種疾病似乎是自身免疫引起的，盡管確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

一些研究提供了自身免疫在MD發(fā)病機(jī)制中作用的證據(jù)：

1. MD患者的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的患病率是普通人群的3-8倍。

2. 內(nèi)淋巴囊是內(nèi)耳的一個免疫活性器官，明顯參與了迷路積水的發(fā)病機(jī)制。

3. 通過注射抗原或單克隆抗體，可以在動物模型中實現(xiàn)誘發(fā)迷路積水 。

4. 在MD患者血清中檢測到自身抗體，如抗熱休克蛋白70、抗68-kD內(nèi)耳蛋白抗體、抗髓鞘過氧化物酶零抗體和抗甲狀腺過氧化物酶抗體。

5. 許多分子量為68kDa、58kDa、42kDa和28kDa的抗原在動物模型中被發(fā)現(xiàn)與誘導(dǎo)自身免疫性MD有關(guān)。

6. MD患者血清中存在1種或多種針對內(nèi)耳抗原的抗體活性。

7. 在MD患者中發(fā)現(xiàn)的循環(huán)免疫復(fù)合物的作用在增加。這些免疫復(fù)合物可能通過在內(nèi)耳結(jié)構(gòu)中沉積而影響內(nèi)淋巴囊的過濾功能。

8. 皮質(zhì)類固醇治療的陽性反應(yīng)。

近年來，許多研究者將注意力集中在內(nèi)耳抗原的免疫反應(yīng)上，并試圖鑒定這些自身抗原。Kim等人在原陣列分析中發(fā)現(xiàn)MD患者中檢測到的18種候選抗原增強了免疫反應(yīng)，其中8種抗原的水平比對照組高10倍以上。在8例MD患者中檢測了分子量為23-48kda和63-75kda的小鼠內(nèi)耳蛋白與患者血清之間的抗原抗體反應(yīng)。Wei等人[33]發(fā)現(xiàn)MD患者的抗體與自體神經(jīng)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)。他們認(rèn)為，由于螺旋神經(jīng)節(jié)自身免疫反應(yīng)，微血管系統(tǒng)的改變可能觸發(fā)MD。Yoo等人在很多MD患者中也發(fā)現(xiàn)抗膠原II抗體水平的增加。鑒于MD治療的復(fù)雜性，讀者可參考Nakashima等人的文章咨詢。

雙側(cè)前庭病（BV）是指外周迷路和（或）第八神經(jīng)的功能喪失。這是一種罕見的前庭疾病，Zingler及其同事描述了最大樣本的研究，他們確診了255名BV患者。

BV的特點是行走或站立時不穩(wěn)定，在黑暗和/或不平坦的地面上，或在頭部運動時加重。此外，患者可能會描述頭部或身體運動導(dǎo)致的視力模糊或震動幻視。在安靜坐著或躺著時通常沒有癥狀。BV的診斷需要雙側(cè)前庭反射（VOR）功能明顯受損或缺失。這可以通過頭脈沖試驗（HIT）、視頻頭脈沖試驗（vHIT）和鞏膜線圈技術(shù)來診斷角度VOR的高頻范圍，也可以通過雙溫試驗診斷低頻范圍。

大約20%到50%的病例（所謂的特發(fā)性雙側(cè)前庭病，IBV）中病因仍然未知。其他的，病因可能是病毒性或血管性的。迄今為止，該疾病的基因突變尚未被確定。最近的研究表明BV與偏頭痛的有關(guān)，偏頭痛似乎在特發(fā)性BV中起著重要作用，而自身免疫可能是BV發(fā)展的調(diào)節(jié)因子。

已檢測到針對內(nèi)耳組織的抗體；Arbusow及其同事通過對大鼠內(nèi)耳冰凍切片的免疫熒光檢測，篩選出針對內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的抗體。12例患者中8例檢測到以前庭膜迷路為主的IgG抗體，22例健康對照者除1例外，其余均為背景染色。在另一項研究中，77名受試者中有44名存在病理性自身抗體。因此，器官特異性抗體在BV中的作用尚不清楚。數(shù)據(jù)表明，大部分抗迷路自身抗體可能是繼發(fā)現(xiàn)象，但前庭損傷可能是一小部分器官特異性自身抗體與細(xì)胞免疫共同作用的結(jié)果。

治療主要基于類固醇治療；在無效情況下，早期啟動免疫抑制似乎是治療成功的關(guān)鍵。

下期“眩暈千度鄭州站”與大家分享全身自身免疫綜合征相關(guān)的前庭疾病。

文獻(xiàn)來源

Francesca Yoshie Russo, Massimo Ralli, et al. Immunologic research 2018 12;66(6):675-685