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2019年7月3日，課題組于Science Advances期刊（IF=12.8）在線發(fā)表題為“Exercise training improves motor skill learning via selective activation of mTOR”的研究論文。

該研究報(bào)道了小鼠皮層中雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路在慢性跑步機(jī)訓(xùn)練后的激活，并介導(dǎo)下游樹突棘發(fā)生、突觸傳遞和神經(jīng)元活動(dòng)性的改善以及軸突髓鞘化水平的提升，從而增強(qiáng)小鼠對(duì)復(fù)雜運(yùn)動(dòng)技能的習(xí)得[1]。上述結(jié)果進(jìn)一步豐富了體育鍛煉改善學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制，并為臨床應(yīng)用運(yùn)動(dòng)干預(yù)認(rèn)知障礙提供了重要依據(jù)。

近年研究認(rèn)為，體育鍛煉可以通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放，增加成體神經(jīng)元發(fā)生，從而改善抑郁癥狀及認(rèn)知功能。課題組前期工作首次利用雙光子在體成像技術(shù)，明確了慢性跑步機(jī)訓(xùn)練可通過(guò)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）緩解慢性束縛所導(dǎo)致的小鼠桶狀皮層頂樹突棘丟失，進(jìn)而改善觸覺(jué)相關(guān)工作記憶缺陷[2]。然而對(duì)于運(yùn)動(dòng)干預(yù)中BDNF下游分子機(jī)制目前還沒(méi)有直接的體內(nèi)研究證據(jù)。

在本項(xiàng)研究中，課題組陳凱博士等人首先發(fā)現(xiàn)慢性跑步機(jī)訓(xùn)練激活皮層內(nèi)mTOR核心蛋白，進(jìn)一步的腦片電生理記錄和雙光子在體鈣成像實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后皮層神經(jīng)元興奮性顯著增強(qiáng)；而藥理學(xué)抑制實(shí)驗(yàn)證實(shí)了上述興奮效應(yīng)和mTOR激活有關(guān)。

同時(shí)，課題組還首次發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)健康成體小鼠腦內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)生和分化，并提高軸突髓鞘化水平。最后，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)mTOR通路增加小鼠運(yùn)動(dòng)皮層內(nèi)V層錐體神經(jīng)元（L5PRN）頂樹突棘新生和存活，進(jìn)而改善復(fù)雜運(yùn)動(dòng)技能的學(xué)習(xí)。

本項(xiàng)工作較為系統(tǒng)的闡釋了運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活mTOR通路增強(qiáng)突觸結(jié)構(gòu)及功能可塑性，改善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)，提高學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制（如圖所示）。上述結(jié)果明確了mTOR通路相關(guān)的細(xì)胞代謝活動(dòng)和神經(jīng)可塑性的密切關(guān)系，及其在運(yùn)動(dòng)干預(yù)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，為在大樣本人群中應(yīng)用運(yùn)動(dòng)干預(yù)療法提供了有價(jià)值的參考。

原文鏈接：

https://advances.sciencemag.org/content/5/7/eaaw1888

在Science Advances文章發(fā)表的同一天，課題組還于Cell子刊iScience在線發(fā)表題為“Activation of cortical somatostatin interneurons rescues synapse loss and motor deficits after acute MPTP infusion”的研究論文[3]。

論文工作通過(guò)單次甲基苯四氫吡啶（MPTP）給藥，誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生急性運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)障礙并伴隨皮層突觸丟失，隨后通過(guò)化學(xué)遺傳興奮生長(zhǎng)激素抑制素陽(yáng)性中間神經(jīng)元（SST-IN），成功逆轉(zhuǎn)了上述結(jié)構(gòu)和功能缺陷。

在哺乳動(dòng)物皮層區(qū)域廣泛分布著興奮性投射的錐體神經(jīng)元和多種亞型的抑制性中間神經(jīng)元，由這兩類神經(jīng)元調(diào)控的局部興奮-抑制環(huán)路對(duì)正常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)和功能具有重要意義。

近年來(lái)的研究提示了中間神經(jīng)元的關(guān)鍵作用，如SST-IN調(diào)控錐體神經(jīng)元發(fā)放并影響運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)功能[4]。然而在病理?xiàng)l件下皮層興奮-抑制環(huán)路的改變及其和高級(jí)認(rèn)知功能的關(guān)系，目前還較少涉及。

重復(fù)注射MPTP可誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元的丟失，從而成為一種較廣泛應(yīng)用的帕金森病（PD）模型。在本項(xiàng)研究中，課題組陳凱博士對(duì)小鼠進(jìn)行單次MPTP給藥，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)明顯的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)缺陷，并伴隨運(yùn)動(dòng)皮層L5PRN頂樹突棘過(guò)度修剪，以及樹突和樹突棘局部鈣信號(hào)的超發(fā)放。進(jìn)一步的在體鈣信號(hào)記錄發(fā)現(xiàn)MPTP給藥抑制了皮層SST-IN的興奮性?；谶@一觀察，后續(xù)實(shí)驗(yàn)對(duì)給藥后SST-IN進(jìn)行了化學(xué)遺傳激活，發(fā)現(xiàn)上述樹突棘丟失、鈣超載和運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)缺陷均得到了有效的緩解。

本項(xiàng)研究建立了急性MPTP給藥誘導(dǎo)的皮層結(jié)構(gòu)功能異常和伴隨的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)障礙，同時(shí)顯示了在此類病理模型中SST-IN對(duì)錐體神經(jīng)元的去抑制化效應(yīng)。更為重要的是，對(duì)SST-IN的重興奮可以顯著改善結(jié)構(gòu)及功能缺陷。結(jié)合影像學(xué)研究報(bào)道的PD病人早期運(yùn)動(dòng)皮層的過(guò)度興奮[5]，對(duì)局部抑制性環(huán)路的靶向調(diào)控因此可能成為緩解疾病癥狀的有效策略。

2019年8月19日，課題組在Brain Behavior and Immunity期刊（IF=6.2）在線發(fā)表題為“Corticosterone-mediated microglia activation affects dendritic spine plasticity and motor learning functions in minimal hepatic encephalopathy”[6]的研究論文。

論文工作在早期輕微型肝性腦病（MHE）模式小鼠的運(yùn)動(dòng)皮層展開系統(tǒng)研究，揭示了肝臟異常對(duì)皮層可塑性和學(xué)習(xí)記憶的損傷，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活在這一過(guò)程中的可能作用。

在本項(xiàng)研究中，課題組孫小明博士等通過(guò)連續(xù)注射硫代乙酰胺（TAA）制備亞急性小鼠MHE模型，并發(fā)現(xiàn)其在運(yùn)動(dòng)皮層出現(xiàn)突觸蛋白的丟失；而雙光子結(jié)構(gòu)成像發(fā)現(xiàn)MHE小鼠皮層存在樹突棘過(guò)度修剪，伴隨運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)障礙。

而基于MHE小鼠外周和中樞顯著升高的糖皮質(zhì)激素水平，通過(guò)藥理學(xué)拮抗糖皮質(zhì)激素受體或是抑制其合成，均可有效改善認(rèn)知功能。進(jìn)一步對(duì)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，MHE小鼠存在小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活，并可能是突觸丟失的潛在原因。

本項(xiàng)研究提供了肝性腦病中突觸丟失和學(xué)習(xí)記憶障礙的在體實(shí)驗(yàn)證據(jù)，同時(shí)也揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞激活及相關(guān)的神經(jīng)炎癥在這一病理過(guò)程中的作用。研究結(jié)果為外周-中樞的神經(jīng)病理機(jī)制提供了新思路。同時(shí)文章中提出的拮抗糖皮質(zhì)激素通路的干預(yù)途徑，對(duì)臨床治療具有一定的參考意義。