2018年7月，臨床III期揭盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，中國本土研制的抗阿爾茨海默病（AD）原創(chuàng)新藥GV-971在認(rèn)知功能改善的主要療效指標(biāo)上達(dá)到預(yù)期，具有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義，且不良反應(yīng)事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，安全性好，適合長期服用。
4個(gè)月之后，2018年11月，國家藥品監(jiān)督管理局接受GV-971新藥上市申報(bào)。而在這一新藥在去年引發(fā)全球巨大關(guān)注之前，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員耿美玉等人已為與此相關(guān)的課題進(jìn)行了長達(dá)22年的研究。
在等待獲準(zhǔn)上市期間，圍繞GV-971的一些重要機(jī)制研究仍在繼續(xù)。9月6日，知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Reserch）在線發(fā)表了研究論文“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression”，耿美玉等人利用AD小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在AD發(fā)展進(jìn)程中，腸道菌群失衡導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常積累，誘導(dǎo)外周促炎性T helper 1（Th1）細(xì)胞的分化和增殖，并促進(jìn)其腦內(nèi)侵潤。侵潤入腦的Th1細(xì)胞和腦內(nèi)原有的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞共同活化，導(dǎo)致AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥發(fā)生。
更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)首次明確了新型AD治療藥物GV-971的作用機(jī)制：通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療AD的效果。
研究團(tuán)隊(duì)在論文中指出，他們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥在AD進(jìn)展中的作用，并提出了一種通過重塑腸道菌群來治療AD的新策略。
世界知名阿爾茨海默癥專家、美國神經(jīng)學(xué)協(xié)會(huì)主席、華盛頓大學(xué)教授David M. Holtzman等學(xué)者在Cell Research同期發(fā)表題為“The microbiome: A target for Alzheimer disease?”的亮點(diǎn)評述。Holtzman等人表示：毫無疑問，這項(xiàng)研究的證據(jù)進(jìn)一步支持了一種新的觀點(diǎn)，即應(yīng)進(jìn)一步探索通過GV-971或其他策略調(diào)節(jié)腸道菌群來延緩AD進(jìn)展。
該研究論文由上海綠谷制藥有限公司、中科院上海藥物研究所、上海交通大學(xué)阿爾茨海默病診斷中心等單位合作完成，上海綠谷制藥有限公司王薪懿在內(nèi)的4位研究人員為并列第一作者，耿美玉為通訊作者。
值得一提的是，該研究成果發(fā)表于《細(xì)胞研究》。與這一本土原創(chuàng)新藥相呼應(yīng)的是，《細(xì)胞研究》也是一本中國本土成長起來、涵蓋細(xì)胞生物學(xué)的月度同行評審國際科學(xué)期刊，由中國科學(xué)院主管、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所主辦。目前，該期刊由著名的自然出版集團(tuán)與中科院上海生命科學(xué)研究院合作出版，并隸屬于中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)。近年來，期刊最新影響因子為17.848，已比肩國際頂級期刊Nature、Cell、Science的子刊，成為亞太地區(qū)生命科學(xué)領(lǐng)域期刊影響因子最高的期刊。
抗阿爾茨海默癥新靶標(biāo)：腸道菌群
阿爾茨海默癥，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢的神經(jīng)退行性疾病。1906年，德國精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名了這種疾病。
該疾病甚至被認(rèn)為或比癌癥更難對付。最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年全球有近5000萬AD患者，到2050年預(yù)計(jì)將增加至1.52億人。目前對于該病的致病機(jī)理則眾說紛紜，主流假說主要集中在β-淀粉樣蛋白（Aβ）堆積以及Tau蛋白質(zhì)過度磷酸化，此前所有的治療都集中在消除由此產(chǎn)生的淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。
論文中提到，過去幾十年時(shí)間里，全球制藥巨頭和領(lǐng)域內(nèi)科學(xué)家付出巨大努力，尋求緩解阿爾茨海默癥進(jìn)程甚至逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默癥的藥物。然而，他們靶向β淀粉樣蛋白或tau蛋白的治療策略在臨床試驗(yàn)中全軍覆沒。
這一困局促使科學(xué)家們尋求別的突破口，為這一復(fù)雜的疾病開發(fā)新的治療策略，有別于主流的致病機(jī)理陸續(xù)被提出。
就在8月，《美國化學(xué)學(xué)會(huì)核心科學(xué)》（ACS Central Science）的一篇論文即提出一種新理論，美國加州大學(xué)河濱分?；瘜W(xué)教授Ryan R. Julian認(rèn)為，“除了斑塊，溶酶體貯積（lysosomal storage）也存在于阿爾茨海默癥患者的大腦中。作為不會(huì)進(jìn)行細(xì)胞分裂的脆弱細(xì)胞，神經(jīng)元就很容易受到溶酶體問題，尤其是溶酶體貯積的影響，我們認(rèn)為，這可能是阿爾茨海默病的原因之一。”
而近幾年被研究更多的則是關(guān)于腸道菌群與腦疾病之間的關(guān)系。長期研究腸道免疫系統(tǒng)與微生物的互作對健康和疾病影響的中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授朱書表示，腸道微生物與疾病的研究無疑是生命科學(xué)領(lǐng)域最熱門的話題之一，指數(shù)級增長的數(shù)據(jù)表明，“腸道-腸道微生物-大腦”雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)不再僅僅是一個(gè)概念，這種雙向作用模式組成了由上至下（top-down）和由下至上（down-top）的兩種調(diào)節(jié)體系。
目前，腸道菌群紊亂與一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括自閉癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默病等的關(guān)聯(lián)性也越來越清晰。因此，針對這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，研究人員的目光已逐步從靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到靶向腸道微生物或者腸道免疫特征的研究上來。
據(jù)朱書總結(jié)，目前，有關(guān)腸道影響神經(jīng)退行性疾病研究中，對帕金森癥（PD）的研究最為深入，且近期取得了一系列突破性進(jìn)展。
就在今年6月，約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程研究所所長、神經(jīng)學(xué)家Ted Dawson及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上的一項(xiàng)研究就有力證實(shí)了十幾年前即提出的一種假說，也就是帕金森病的病理可能始于腸道，并且在患者表現(xiàn)出癥狀之前的很久已從腸道轉(zhuǎn)移到大腦。
Dawson等人證明，腸道中錯(cuò)誤折疊的α-synuclein蛋白可以通過迷走神經(jīng)從腸道傳遞到小鼠的大腦，而阻斷這種傳遞途徑——例如切斷迷走神經(jīng)，就可能是預(yù)防帕金森病的物理和認(rèn)知表現(xiàn)的關(guān)鍵。Dawson說，“這是該領(lǐng)域的一個(gè)令人興奮的發(fā)現(xiàn)，為早期干預(yù)該病提供了一個(gè)目標(biāo)?！?/p>
而腸道菌群失衡與AD發(fā)展的相關(guān)性也日益成為熱點(diǎn)話題。耿美玉等人在論文中同樣指出，腸道菌群失調(diào)可危害宿主免疫反應(yīng)，促進(jìn)各種炎癥性疾病的發(fā)展，這似乎也適用于AD相關(guān)的炎癥。在動(dòng)物和人類身上進(jìn)行的研究的新證據(jù)均支持，腸道菌群失調(diào)與AD發(fā)展過程中小膠質(zhì)細(xì)胞活化之間存在聯(lián)系，腸道微生物群可能參與調(diào)節(jié)AD疾病匯過程中小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥。
17年“藥荒”后中國原創(chuàng)新藥帶來新曙光
然而，目前對AD進(jìn)展中腸道和大腦之間相關(guān)聯(lián)之間的機(jī)制理解仍然非常有限。
耿美玉等人的這項(xiàng)研究旨在探討腸道菌群與AD進(jìn)展之間的機(jī)制聯(lián)系，并探討潛在的干預(yù)策略。為此，研究團(tuán)隊(duì)研究了AD發(fā)展不同階段腸道菌群動(dòng)態(tài)變化與神經(jīng)炎癥的關(guān)系，首次提供了AD腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)大腦神經(jīng)炎癥的具體分子機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致包括苯丙氨酸和異亮氨酸在內(nèi)的氨基酸的異常積累，這些異常氨基酸釋放到外周血液，可促進(jìn)Th1細(xì)胞等外周免疫細(xì)胞的分化和增殖，進(jìn)而增加外周促炎型Th1等免疫細(xì)胞向大腦中的浸潤，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生。
更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還驗(yàn)證了該團(tuán)隊(duì)研發(fā)的治療AD原創(chuàng)新藥GV-971對AD轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能障礙的改善作用。利用水迷宮和Y迷宮實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，轉(zhuǎn)基因小鼠接受GV-971治療3個(gè)月后，認(rèn)知功能障礙有明顯改善。首次揭示GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產(chǎn)物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生，降低外周及中樞炎癥，減少腦內(nèi)Aβ沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。
值得注意的是，這也是首次從機(jī)制層面具體闡述了GV-971對AD產(chǎn)生療效的原因。
AD進(jìn)程中“腸腦軸”調(diào)節(jié)示意圖及GV-971干預(yù)策略。
而早在去年7月，上海綠谷制藥有限公司就已宣布，GV-971的臨床III期試驗(yàn)順利完成。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)在中國進(jìn)行，是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的36周研究，旨在評估GV-971治療輕、中度阿爾茨海默癥患者。
臨床III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，GV-971在認(rèn)知功能改善的主要療效指標(biāo)上達(dá)到預(yù)期，具有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義，且不良反應(yīng)事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，安全性好，適合長期服用。
值得注意的是，海洋來源的寡糖藥物GV-971是近17年來全球AD治療領(lǐng)域首個(gè)在臨床III期試驗(yàn)中獲得成功的藥物。此前全球制藥巨頭在該領(lǐng)域紛紛折戟，截至目前，全球累計(jì)研發(fā)投入超過6000億美元，臨床試驗(yàn)失敗藥物有320余個(gè)，失敗率高達(dá)99.6%。
耿美玉等人的這項(xiàng)研究總結(jié)道，GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產(chǎn)物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生，降低外周及中樞炎癥，減少腦內(nèi)Aβ沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。除此之外，GV-971還能直接透過血腦屏障抑制Aβ聚集體的形成，并使已形成的聚集體解聚。
朱書點(diǎn)評道，GV-971這種獨(dú)特作用機(jī)制的闡明為該藥III期臨床試驗(yàn)的顯著有效性與安全性提供了重要的科學(xué)依據(jù)。
他將該策略稱為AD治療的“中國方案”?！氨M管這一‘中國方案’是否能為AD的治療帶來革命性的變化尚需藥物上市后在更多患者群體獲益后再予評價(jià)，但本研究的科研成果無疑大大增強(qiáng)了我們對AD治療改善的信心。”
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