不久前諾貝爾生理和醫(yī)學獎獲得者屠呦呦又被授予“共和國勛章”，屠呦呦因所帶領(lǐng)的團隊發(fā)現(xiàn)抗瘧良藥青蒿素而榮獲諾貝爾生理和醫(yī)學獎。
談到“諾獎”，我們都知道創(chuàng)立者是瑞典化學家阿爾弗雷德·伯納德·諾貝爾，他因生產(chǎn)硝酸酯炸藥而成為大富翁。醫(yī)藥史上有時候藥物的發(fā)現(xiàn)就是這么不可思議，青蒿素因屠呦呦所領(lǐng)導的團隊實現(xiàn)了從路邊野草到抗瘧良藥的化蛹成蝶，在全世界挽救了數(shù)百萬瘧疾感染者的生命，而為諾貝爾帶來巨額財富的硝酸酯同樣也在科學家的手中從實現(xiàn)了華麗變身，從“致命炸藥”到“護心良藥”，在心血管疾病治療上發(fā)揮了的重大作用，救治了無數(shù)的冠心病患者。
硝酸酯類藥物作為心血管疾病治療中最古老、應用最廣泛的藥物之一。那么它有哪些種類，各種藥物之間有何區(qū)別？臨床該如何規(guī)范使用？又有哪些注意事項呢？筆者參考文獻做一總結(jié)，以饗讀者。
硝酸酯與諾貝爾
硝酸酯類藥物的鼻祖是硝酸甘油，是制造炸藥的主要成分。
公元1847年，意大利化學家蘇布雷羅在實驗中發(fā)現(xiàn)了治療心絞痛的特效藥物硝酸甘油，但其作用機制人們并不清楚，因而當時并未引起醫(yī)學界的廣泛關(guān)注；
反倒是這種非常不穩(wěn)定，很容易發(fā)生爆炸的物質(zhì)被瑞典化學家諾貝爾看上了，諾貝爾經(jīng)過不懈的努力，在硝酸甘油的基礎(chǔ)上，發(fā)明了安全炸藥，依靠生產(chǎn)炸藥，諾貝爾獲得了巨額的財富。其在1895年去世后立下遺囑，用他的巨額遺產(chǎn)建立了諾貝爾基金，用其每年的利息獎勵世界上為和平、物理學、化學、醫(yī)藥、文學做出貢獻的人，就這樣，代表科學界最高榮譽的諾貝爾獎?wù)Q生了；與此同時因為硝酸甘油可以有效地緩解心絞痛，所以也被人們作為緩解心絞痛的有效藥物應用于冠心病的治療，此后醫(yī)藥領(lǐng)域的科學家努力探索其作用機制。
直到一百多年后，在佛契哥特、伊格納羅及穆拉德三位醫(yī)學家的共同努力下，人們才揭開了硝酸甘油緩解心絞痛之謎，他們也因此獲得1998年諾貝爾醫(yī)學獎。
他們發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油在體內(nèi)產(chǎn)生的一氧化氮是機體產(chǎn)生的一種信號分子，能夠舒張血管從而有利于血液循環(huán)，對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生顯著的改善作用。硝酸甘油治療心血管疾病機理的揭秘，使硝酸酯類藥物的發(fā)展和應用突飛猛進，硝酸酯類藥物成為心血管疾病治療中最古老、應用最廣泛的藥物之一。
一、硝酸酯類藥物的種類和制劑
目前臨床上常用的硝酸酯有3種：
硝酸甘油
二硝酸異山梨酯
5-單硝酸異山梨酯
其作用機制是相同的，但藥代動力學卻不同。見表1.
表1
硝酸酯根據(jù)作用的快慢和作用時間長短可分為快速起效制劑和中長效制劑；根據(jù)不同的給藥途徑可分為片劑、噴霧劑、貼劑和注射劑，以滿足臨床的不同需要。
短效的快速起效制劑有：硝酸甘油片（必須舌下含化）及噴霧劑、硝酸甘油注射液和二硝酸異山梨酯注射液（均靜脈給藥）。特點是起效快，作用時間短，沒有肝臟的首過代謝作用，主要用于緩解急性心絞痛發(fā)作及減輕左心衰竭肺水腫癥狀。
中長效制劑有：單硝酸異山梨酯片及其緩釋片（膠囊）、硝酸異山梨酯緩釋片（膠囊）、戊四硝酯片（目前很少使用）及外用的硝酸甘油貼膜。這些藥物作用相似，只是顯效快慢和維持時間有所不同。主要用于冠心病的長期治療,預防心絞痛的發(fā)作,并可增加運動耐量。
二、硝酸酯類藥物作用
1. 降低心肌耗氧量：對阻力血管和容量血管都有擴張作用,減輕了心臟的前后負荷,心肌氧耗明顯降低,有利于消除心絞痛；
2. 使冠脈血流量重新分配：硝酸酯類藥物能增加心內(nèi)膜下供血.增加冠脈灌注，逆轉(zhuǎn)冠脈痙攣。
3. 具有擴血管作用，抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓形成的作用。有利于冠狀動脈粥樣硬化所引起的心絞痛的治療。
三、硝酸酯類藥物的臨床適應證
1. 冠心病
急性冠脈綜合征：控制心肌缺血，或控制合并存在的高血壓、心力衰竭，需持續(xù)靜脈應用硝酸酯；下壁、右室心肌梗死時慎用硝酸酯。
慢性穩(wěn)定性心絞痛：預防和終止缺血發(fā)作。注意無癥狀性心肌缺血易被忽視，需要加強關(guān)注和重視，及早干預以改善預后。
CABG和冠脈造影PCI手術(shù)中的應用：CABG圍術(shù)期易發(fā)生心肌缺血及高血壓，可使用靜脈注射硝酸酯控制高血壓，緩解心肌缺血；PCI中冠狀動脈注射硝酸酯能緩解術(shù)中的冠脈痙攣、緩解心肌缺血及鑒別冠狀動脈狹窄的性質(zhì)。
2. 心力衰竭
急性心力衰竭：
硝酸酯可用于冠心病合并心衰患者、不伴有血壓升高的心衰患者；但嚴重二尖瓣狹窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、中度主動脈瓣狹窄及右心衰為主的心衰發(fā)作慎用硝酸酯。
慢性心力衰竭：
β受體阻滯劑、ACEI/ARB及利尿劑等標準治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯；硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時反復發(fā)作的心肌缺血。
3. 高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓
靜脈應用硝酸酯常用于ACS、心衰合并血壓升高的高血壓急癥。但不建議用于出血性或缺血性卒中伴高血壓患者，因可引起顱內(nèi)壓升高、降低腦組織灌注壓。
四、硝酸酯類藥物的不良反應
主要不良反應是由血管擴張作用所繼發(fā)引起，常見的有搏動性頭痛，皮膚潮紅，心率快，顱內(nèi)壓增高。劑量過大時，造成低血壓，加重心肌缺血。
禁用和慎用：顱腦外傷、顱內(nèi)出血、低血容量者禁用；青光眼者慎用。
對策：
連續(xù)用藥或減量后可減輕搏動性頭痛；
小劑量開始，坐位或臥位用藥預防低血壓；
心率加快宜減少劑量或加用β受體阻滯劑。
五、硝酸酯類藥物的臨床規(guī)范使用
不同的硝酸酯制劑存在著藥代動力學、制劑特點、應用方法、藥物相互作用、不良反應等方面的不同。為提高療效、減少藥物耐藥，規(guī)范合理應用很重要。
硝酸酯類在臨床應用中很容易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，任何硝酸酯類制劑連續(xù)應用48～72h后，均可產(chǎn)生耐藥，但經(jīng)過一個短的停藥期(24h)后，耐藥也會迅速消失。防止硝酸酯耐藥性最主要的臨床理念是，用藥過程中應該每天有一段空白期，即不要長期連續(xù)用藥，一般需提供8h的無或低硝酸酯間期。
臨床上常采用小劑量給藥、間歇給藥、偏心給藥（表2）、漸增給藥的方法來預防耐藥的發(fā)生。
1. 間歇給藥法：間歇給藥要求每天至少有6-8小時的無或低硝酸酯期，靜脈注射硝酸甘油及硝酸異山梨酯時應保證每天8-12小時的空窗期；口服硝酸酯類藥物需確保8-12小時的無藥或低濃度期；使用硝酸甘油透皮貼劑時連續(xù)12小時后應去除。
2. 偏心給藥法：見表2
表2
3. 逐漸增量法：適合嚴重不穩(wěn)定心絞痛患者，為避免深夜或凌晨發(fā)生心絞痛（零點現(xiàn)象），一天中可幾次給藥，逐漸增量，即早、中、晚分別給予硝酸異山梨酯5mg、10mg、15mg；或者采用偏心給藥法，并在睡前加服一次非硝酸酯類擴血管藥（如氨氯地平片），既可避免硝酸酯耐藥，又可避免零點現(xiàn)象的發(fā)生。
另外，為避免耐藥性的發(fā)生,靜脈給藥僅在危重病例應用,連續(xù)靜滴24h者不宜超過3d。應避免口服、靜脈、皮貼等聯(lián)合使用,不宜靠增加劑量及連續(xù)靜脈使用等方法來解決心肌缺血的問題。
避免硝酸酯耐藥的除合理使用硝酸酯類藥物外，還可使用巰基供體（硝酸甘油代謝生成NO時需要消耗巰基）、ACEI/ARB類（抑制RAAS過度激活）、肼苯噠嗪（聯(lián)合擴血管、防止由硝酸甘油誘發(fā)的血管過氧化物過量）、抗氧化劑（維生素E、維生素C、卡維地洛等）、葉酸等防止硝酸酯類藥物耐藥的藥物。
在無硝酸酯覆蓋的時段可加用β受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑等預防心絞痛和血管反跳效應，心絞痛一旦發(fā)作可臨時舌下含服硝酸甘油予以終止。
六、關(guān)于硝酸酯的靜脈制劑臨床應用
硝酸酯類藥物靜脈制劑與口服制劑在臨床應用方面存在較大不同，介紹如下：
硝酸酯類藥物靜脈應用是心血管急重癥領(lǐng)域的重要治療手段之一。主要用于急性冠脈綜合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血壓急癥、冠脈旁路移植術(shù)(CABG)圍手術(shù)期和經(jīng)皮冠脈造影或介入術(shù)中。
首先應注意詢問患者以前是否應用過硝酸酯類藥物，有否不能耐受或不良反應等情況。如無禁忌證，低劑量起始逐漸滴定至癥狀緩解或達到“血壓效應”。“血壓效應”是指正常血壓者用藥后血壓較基線下降10%，高血壓者用藥后血壓較基線下降30%，但收縮壓不能低于90mmHg。應用過程中應密切監(jiān)測血壓及心率，尤其是初次使用硝酸酯類藥物者，避免出現(xiàn)明顯低血壓。
硝酸酯類藥物靜脈應用劑量
1. 硝酸甘油：起始劑量5～10μg/min，每3～5分鐘以5～10μg/min的步距遞增劑量，劑量上限一般不超過200μg/min。硝酸甘油注射劑經(jīng)導管冠脈內(nèi)注射，常用劑量為200μg/次。若冠脈痙攣持續(xù)存在，可以持續(xù)靜脈滴注。
2. 硝酸異山梨酯：初始劑量1～2mg/h，根據(jù)個體需要每5～l5分鐘以1mg/h的步距調(diào)整劑量，劑量上限一般不超過8～10mg/h。硝酸異山梨酯經(jīng)導管冠脈內(nèi)注射劑量為2mg/次。
對于心衰伴有血壓升高者，靜脈硝酸酯類藥物劑量一般較大。大多數(shù)患者在上述劑量范圍內(nèi)可以緩解癥狀。個別患者可能需要更大劑量的硝酸酯類藥物。但初次使用硝酸酯類藥物者，要注意避免出現(xiàn)明顯低血壓。文獻報道硝酸甘油最大劑量可用至640μg/min，硝酸異山梨酯最大用至50mg/h。緊急時，為迅速改善血流動力學狀態(tài)，有報道可以靜脈推注硝酸異山梨酯1～2mg/次，繼之持續(xù)靜脈滴注。雖然硝酸酯類藥物具有劑量依賴性的擴張靜脈、小動脈的作用以及擴張冠脈作用，但在靜脈應用過程中還是注意要低劑量起始，逐漸調(diào)整劑量至癥狀、體征改善或達到血壓效應。
靜脈用藥時間越長、劑量越大，停止靜脈用藥時應逐漸減少劑量，避免出現(xiàn)癥狀反跳。一般硝酸甘油減量至5μg/min、硝酸異山梨酯減量至1mg/h時可停用。
硝酸酯類藥物靜脈應用既要避免過度應用又要避免應用不足。
過度應用：
對于ACS患者心肌缺血已控制穩(wěn)定，但仍長期持續(xù)小劑量靜脈應用硝酸酯類藥物；
對于胸悶、胸痛病因待定的患者長期應用靜脈硝酸酯，在不能除外ACS的初期，可以使用硝酸酯類藥物，一旦經(jīng)過檢查除外ACS，應盡早停用。
應用不足：
使用初始劑量后，癥狀尚未緩解，不積極調(diào)整劑量，盲目使用低劑量維持；
對于病情尚未穩(wěn)定的患者，因擔心耐藥性，而過早停用靜脈用藥或因采用間斷靜脈用藥方法，導致病情反復。
硝酸酯類藥物靜脈應用目的是為了迅速控制心肌缺血、穩(wěn)定血流動力學狀態(tài)、改善癥狀，一旦病情穩(wěn)定，應逐漸減少靜脈用量，過渡至口服藥物控制。
七、藥物的聯(lián)合應用及相互作用
1. β-阻滯劑和硝酸酯類藥物聯(lián)用有相加的抗心絞痛作用：β-阻滯劑降低心率時增加左室舒張期末容量、壓力和室壁張力；而硝酸酯類減少靜脈回流可減少心室容量；硝酸酯類傾向于增加交感神經(jīng)張力，可引起反射性心動過速；阻滯劑可抵消這種不利后果；β-阻滯劑引起的冠狀動脈阻力增加可被硝酸酯類緩解；ACS時硝酸酯類藥物與β受體阻滯劑常聯(lián)合應用，如合用出現(xiàn)低血壓等不能耐受情況時，應優(yōu)先保留β受體阻滯劑，停用硝酸酯類藥物。因β受體阻滯劑既可改善缺血癥狀又可改善預后，而硝酸酯類藥物主要用于改善癥狀，尚無改善心血管預后的證據(jù)。
2. 硝酸酯類和鈣離子拮抗劑合用，抗心絞痛作用增強。如果已經(jīng)使用了β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物，仍有心絞痛發(fā)作，考慮為痙攣性心絞痛時可選用鈣拮抗劑。
3. 硝酸酯類藥物與磷酸二酯酶抑制劑：硝酸酯類藥物不宜與5型磷酸二酯酶抑制劑如西地那非、他達那非、伐地那非合用。已有報道兩者合用導致血壓明顯降低，誘發(fā)嚴重心血管事件。
4. 靜脈應用硝酸酯類藥物注意與肝素的相互作用：有報道硝酸甘油靜脈制劑與普通肝素合用時通過藥物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸異山梨酯靜脈制劑與肝素合用未見明顯相互作用。提示，靜脈硝酸甘油與肝素合用時應注意監(jiān)測，及時調(diào)整肝素劑量。
參考資料：
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