文/陳根
隨著老齡化進程的加快，罹患阿爾茨海默癥（老年癡呆）的人數(shù)也在逐年增長。作為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，阿爾茨海默癥在1906年由一位德國醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)并且報道，臨床表現(xiàn)為漸進性記憶障礙、認知功能障礙和語言障礙等，出現(xiàn)失語、失用、失認等病癥表現(xiàn)。
然而，到目前為止，仍沒有明確的治療阿爾茨海默癥的方法。在缺乏有效治療的情況下，早期識別和管理可能影響老年癡呆發(fā)展的最大風險因素成為管理這種退行性疾病的關鍵。
研究提示，阿爾茨海默癥的風險因素很多，遺傳、衰老、環(huán)境都有重要作用，除此之外很多慢性疾病也會促進阿爾茨海默癥的進展。現(xiàn)在，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)——這些慢性疾病對阿爾茨海默癥影響其實有一個共通的底層機制，那就是“缺氧”。
近日，塞維利亞生物醫(yī)學研究所的Javier Vitorica和Alberto Pascual領銜的研究團隊就在Nature子刊Nature Aging期刊上發(fā)表論文，研究人員發(fā)現(xiàn)，缺氧應激作為一種阿爾茨海默病的非遺傳誘因，會通過調控缺氧誘導因子1（HIF1）的活性影響小膠質細胞的線粒體代謝。
阿爾茨海默癥的主要病理表現(xiàn)之一就是β淀粉樣蛋白沉積。大量的研究發(fā)現(xiàn)，當?shù)矸蹣影邏K出現(xiàn)時，小膠質細胞會聚集在其周圍建立保護性屏障。然而，隨著阿爾茨海默癥病程的加重，小膠質細胞的防御效應也會大幅減弱。
其中，小膠質細胞負責清除淀粉樣斑塊，會聚集到淀粉樣斑塊附近，在清除過程中會消耗氧氣致使缺氧環(huán)境的產(chǎn)生。因此，研究者猜想，缺氧很可能是小膠質細胞功能減弱的一個誘因。
研究者首先通過原位雜交和免疫組化相結合的方法，對阿爾茨海默癥基因敲除小鼠的腦切片進行分析，發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默癥基因敲除小鼠中，一種轉錄產(chǎn)物，Hif1a mRNA在Aβ斑塊周圍的小膠質細胞內高表達，而在遠離Aβ斑塊的小膠質細胞內低表達。
其中，HIF1是一種依賴氧氣的轉錄激活因子，在血管生成和哺乳動物的發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。HIF1是多亞基復合體，包含HIF1α亞基和HIF1β亞基[4]。其中，HIF1β亞基是穩(wěn)定的組成型表達，而HIF1α亞基在正常情況下合成后會很快降解。
通過培養(yǎng)小膠質原代細胞，研究者發(fā)現(xiàn)HIF1的持續(xù)過度激活會促使小膠質細胞細胞周期阻滯，并降低AβAM在體內增殖和聚集在Aβ斑塊周圍的能力。
在進一步試驗中，研究人員將14月齡的阿爾茨海默癥基因敲除小鼠分別在正常氧氣（21% O2）和缺氧（9% O2）條件下培養(yǎng)21天進行實驗。結果發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下，鼠腦切片顯現(xiàn)出存在更多的Aβ斑塊沉積，蔓延和變性軸索，進一步突顯了與HIF1激活相關的可變阿爾茨海默癥危險因素的相關性。
可以說，研究揭示了淀粉樣斑塊相鄰的小膠質細胞中HIF1信號轉導在線粒體代謝中的重要作用。同時也為尋找能夠提高小膠質細胞線粒體代謝適應度的藥物制劑鋪平了道路，這種新發(fā)現(xiàn)的機制或許將為全新的阿爾茨海默癥研究途徑打開大門。
