在過去的 20 年中，已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞外免疫檢查點(diǎn)，它們不僅調(diào)節(jié) T 細(xì)胞對(duì)機(jī)體自身蛋白的反應(yīng)，也在慢性感染和腫瘤中起作用。免疫檢查點(diǎn)在機(jī)體內(nèi)起著復(fù)雜的制衡作用，它們組成了維持自身耐受和協(xié)助免疫反應(yīng)的抑制和刺激途徑，刺激途徑可促進(jìn) T 細(xì)胞的激活，抑制途徑則抑制 T 細(xì)胞激活。
常見的免疫檢查點(diǎn)刺激途徑和抑制途徑
CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 是目前研究最廣泛的抑制性檢查點(diǎn)途徑，在臨床上取得了成功，靶向 CTLA-4 的伊匹木單抗于 2013 年最早上市，是全球第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，隨后在 2014 年 FDA 批準(zhǔn) PD-1 抑制劑納武利尤單抗用于治療晚期黑色素瘤，免疫治療大門從此打開，免疫檢查點(diǎn)抑制劑接連上市。
目前 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)上市了 7 款 PD-1/PD-L1 抑制劑，涉及癌種二十余種，其中兩款 PD-1、兩款 PD-L1 已在中國(guó)大陸上市。國(guó)產(chǎn)原研藥特瑞普利單抗于 2018 年 12 月獲得 NMPA 批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，成為首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn) PD-1 抑制劑，在隨后短短兩年多的時(shí)間，信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗也接連上市，國(guó)產(chǎn) PD-1 單抗在國(guó)內(nèi)成功應(yīng)用于黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌以及鼻咽癌。
但在治療中，仍有相當(dāng)一部分癌癥患者對(duì)治療沒有反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥性。因此通過阻斷免疫檢查點(diǎn)來治療惡性腫瘤的研究已經(jīng)擴(kuò)展到 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 之外，靶向下一代 IRs 的 LAG-3、TIM-3 以及 TIGIT，是當(dāng)前免疫治療的主要焦點(diǎn)。雖然這類藥物研發(fā)十分興旺，但仍未有藥物成功上市，且多數(shù)仍處于臨床的早期階段。
臨床前研究顯示，抑制 LAG-3 能夠讓 T 細(xì)胞重新恢復(fù)細(xì)胞毒性作用，從而限制腫瘤的生長(zhǎng)，成為許多制藥公司腫瘤免疫療法的靶點(diǎn)。根據(jù) Insight 全球新藥數(shù)據(jù)庫，目前在研的靶向 LAG-3 的抗體已經(jīng)多達(dá) 38 種，其中包括 22 款單抗和 9 款雙抗。
Relatlimab 是第一個(gè)進(jìn)入臨床的 LAG-3 抑制性單抗，百時(shí)美施貴寶近日首次公布其 2/3 期 RELATIVITY-047 臨床試驗(yàn)的結(jié)果。Relatlimab 納武單抗聯(lián)合用藥與納武利尤單抗單藥治療相比，顯著延長(zhǎng)了既往未接受治療的不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的中位無進(jìn)展生存期。這是在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中首個(gè)證明相對(duì)于抗 PD-1 單藥治療具有統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益的治療方案。 研究也許還側(cè)面顯示了 LAG-3 單抗需要聯(lián)合 PD-1 抗體，才能在部分患者中獲得成功。百時(shí)美施貴寶同時(shí)也開發(fā)了 Relatlimab 納武單抗復(fù)方制劑 BMS-986213，目前在胃癌方面已經(jīng)進(jìn)入 III 期研究。
除了僅靶向 LAG-3 抗體的藥物，靶向 LAG-3 和 PD-1/PD-L1/CTLA4 的雙靶點(diǎn)藥物非常多，進(jìn)展最快的是 MacroGenics 公司開發(fā)的 MGD 013，食管癌和胃癌的研究已經(jīng)進(jìn)入 臨床 II/III 期，同時(shí)在頭頸、黑色素瘤、肝膽腫瘤以及血液腫瘤中全面布局。再鼎醫(yī)藥與 MacroGenics 公司在 2018 年 11 月達(dá)成合作，獲得了 MGD 013 在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)，國(guó)內(nèi)在肝膽腫瘤也已經(jīng)開展至臨床 I/II 期。
MGD 013 項(xiàng)目詳情
來自 Insight 數(shù)據(jù)庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）
除了再鼎 MGD 013 之外，在國(guó)內(nèi)進(jìn)行中的臨床研究也是非常多，如信達(dá)生物的 IBI110、LAG-3 和 PD-L1 雙特異性抗體抗體 IBI323，維立志博的 LBL-007，浙江時(shí)邁藥業(yè)的 DNV3，江蘇恒瑞的 SHR-1802，岸邁生物的 PD-1 和 LAG-3 雙特異性抗體 EMB-02，四川科倫的 KL-A289 等，默沙東的 MK 4280 也進(jìn)入中國(guó)的研究中。另外，人淋巴細(xì)胞激活基因-3（hLAG-3）融合蛋白是唯一一個(gè)靶向 LAG-3 和 MBP 藥物，其臨床 I 期研究正在探索在晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的效果。
LAG-3 靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局 ▼
來自 Insight 數(shù)據(jù)庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）
與 LAG-3 一樣，TIM-3 被認(rèn)為是一種同時(shí)控制抗病毒免疫和抗腫瘤免疫的 IR。Insight 全球新藥數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果顯示，目前在研的靶向 TIM-3 的抗體有 19 種，多為單抗，大都處于早期臨床，但 TIM-3 抗體顯示出的治療潛力，使其開發(fā)前景備受期待。
諾華的 MBG453 是同類藥物中研究進(jìn)展最快的產(chǎn)品之一，在骨髓增生異常綜合征和 白血病的研究已經(jīng)進(jìn)入 III 期臨床。并且 2020 年 7 月，MBG453 在中國(guó)獲批臨床，開啟了阿扎胞苷聯(lián)合 MBG453 治療 IPSS-R 分層中危、高危或極高危骨髓增生異常綜合征（MDS）或慢性粒單核細(xì)胞白血病-2 型（CMML-2）患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照 III 期多中心研究。
除此之外，由 Tesaro 開發(fā)的 TSR-022 正在開展 II 期試驗(yàn)。TSR-022 單藥治療導(dǎo)致 31 例患者病情穩(wěn)定，1 例平滑肌肉瘤患者部分緩解，未觀察到劑量限制毒性。這些數(shù)據(jù)為 TSR-022 與 PD-1 抗體聯(lián)合奠定了基礎(chǔ)。研究還表明，抗 TIM-3 單抗還有望與 PD-1/PD-L1 等抗體起到協(xié)同作用，用于治療 PD-1/PD-L1 耐藥的患者。除此之外，百時(shí)美施貴寶制藥的 BMS 986258 臨床 II 期，禮來的 TIM3 抗體 LY3321367 被報(bào)道已成功通過 I 期臨床試驗(yàn)。
目前多家國(guó)內(nèi)藥企也在布局，比如恒瑞醫(yī)藥的 SHR-1702（實(shí)體瘤和血液瘤）處于 I 期臨床，百濟(jì)神州的 BGB-A425 在海外跟 PD-1 抗體在聯(lián)合處于 臨床 I/II 期，正大天晴的 TQB2618（晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤）I 期臨床，智康弘義的 BC3402（晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤）I 期臨床等。
TIM-3 靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局
來自 Insight 數(shù)據(jù)庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）
抗 TIM-3 的雙特異性抗體也已有企業(yè)在進(jìn)行相應(yīng)開發(fā)，如禮來的抗 TIM-3/PD-L1 的雙特異性抗體 LY3415244 和羅氏的 TIM-3/PD-1 雙特異性抗體 RO 7121661，兩者均有臨床研究在進(jìn)行中。
TIGIT 是免疫球蛋白（Ig）超家族的一員，2009 年首次被鑒定為 IR。Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，目前有 28 種 TIGIT 靶向療法在全球已經(jīng)申請(qǐng)了臨床試驗(yàn)，其中羅氏的 Tiragolumab 用于治療非小細(xì)胞肺癌和食管鱗癌的適應(yīng)癥已進(jìn)展至 III 期臨床，2020 年的 ASCO 年會(huì)上，羅氏公布了 Tiragolumab 與 PD-L1 抑制劑 Atezolizumab 聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌的二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，取得了不錯(cuò)的療效，期待 III 期臨床研究帶給我們更多驚喜。
Ociperlimab 是百濟(jì)神州自主研發(fā)的一款靶向 TIGIT 的人源化 IgG1 抗體，目前處于 II 期臨床。該藥臨床前數(shù)據(jù)在 2021 AACR 年會(huì)上首次公布，數(shù)據(jù)亮眼。較羅氏同靶點(diǎn)單抗 Tiragolumab，活性和親和力都更高，單藥或聯(lián)合抗 PD-1 單抗均可促進(jìn)免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤療效。
Ociperlimab 聯(lián)合替雷利珠單抗在二線治療晚期或復(fù)發(fā)性食管鱗癌和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的 2 項(xiàng) 2 期臨床數(shù)據(jù)在今年的 ASCO 大會(huì)上首次亮相。目前國(guó)內(nèi)靶向 TIGIT 的藥物研發(fā)相對(duì) LAG-3 和 TIGIT 抗體還是相對(duì)緩慢，除百濟(jì)外，正式開始臨床的也只有信達(dá)生物的 IBI939 和君實(shí)生物的 JS006，目前均處于 I 期臨床。
TIGIT 靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局
來自 Insight 數(shù)據(jù)庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）
目前國(guó)內(nèi)外尚無針對(duì)除 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 靶點(diǎn)之外的免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市。LAG-3 抗體在研藥物最多，但相對(duì)成功的研究多為雙靶點(diǎn)藥物或者與 PD-L1 抗體聯(lián)合使用。TIM-3 抗體藥物中研究進(jìn)展最快的適應(yīng)癥是在骨髓增生異常綜合征和白血病，TIGIT 抗體雖然國(guó)內(nèi)進(jìn)展行對(duì)較慢，但目前的數(shù)據(jù)也給我們帶來更多期待。
不同靶點(diǎn)各有特色，我們相信這些下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不久的將來，也能如 PD-1/PD-L1 一樣綻放光彩，造福更多患者。
聯(lián)系客服
