闞延婷, 楊永峰
南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南， 南京市第二醫(yī)院
妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠期最常見的肝臟疾病，是一種可逆的膽汁淤積性肝病，主要臨床表現(xiàn)為在妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸，實驗室檢查血清總膽汁酸及轉(zhuǎn)氨酶升高。在產(chǎn)后4~6周癥狀和體征可自行緩解，但是40%~60%的患者再次妊娠時會再次發(fā)病。ICP對孕婦的影響較小，主要影響胎兒。正常妊娠時，胎盤濃度梯度可清除羊水中的膽汁酸，而當(dāng)出現(xiàn)重度膽汁淤積即血清膽汁酸含量超過40 μmol/L時，該濃度梯度將逆轉(zhuǎn)，母體膽汁酸可通過胎盤在胎兒及羊水中蓄積，死胎的概率增大。同時母體膽汁酸水平高可能刺激子宮收縮，導(dǎo)致早產(chǎn)，且有可能導(dǎo)致畸形。因此對于ICP病因的研究意義重大，探索其預(yù)防及治療策略對于提高優(yōu)生優(yōu)育至關(guān)重要。
目前ICP的病因尚未完全明確，多種研究顯示其與遺傳、免疫、環(huán)境、激素等因素相關(guān)。本文將對遺傳基因因素導(dǎo)致ICP的研究進(jìn)展作一綜述。因相關(guān)研究始于對進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）的基因研究，故本文的綜述對象為相關(guān)基因及其與疾病的關(guān)系。
1 遺傳與膽汁淤積性肝病
膽汁的生成、轉(zhuǎn)運、分泌、排泄是一個復(fù)雜的過程，需要肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞膜上的多種蛋白分子來完成。而當(dāng)膽汁的生成障礙、膽汁的流動受到抑制時則出現(xiàn)膽汁淤積，表現(xiàn)為黃疸和血清ALP升高，伴或不伴GGT的升高。肝細(xì)胞基底側(cè)膜(血竇面)和頂端漿膜(毛細(xì)膽管面)上具有參與膽汁轉(zhuǎn)運的結(jié)構(gòu)，毛細(xì)膽管膜上有ATP依賴性(ABC)轉(zhuǎn)運蛋白和非ATP依賴性轉(zhuǎn)運蛋白。ABC轉(zhuǎn)運家族根據(jù)功能不同分為：膽鹽輸出泵(BSEP)、磷脂輸出泵(MDR3)、多耐藥相關(guān)蛋白(MRP2)和多種藥物輸出泵(MDR1)。轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因發(fā)生變異可引起膽汁淤積，PFIC即是一種因基因突變引起膽汁酸轉(zhuǎn)運障礙導(dǎo)致慢性肝內(nèi)膽汁淤積的遺傳性疾病。
1.1 ATP8B1（FIC1）基因
ATP8B1基因位于染色體18q21，編碼FIC1蛋白。FIC1在肝臟、腸道等多種組織中表達(dá)，是P型ATP酶家族成員之一。分離正常人的肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，通過Real-time PCR檢測ATP8B1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)膽管上皮細(xì)胞的mRNA表達(dá)量是肝細(xì)胞的20倍，因此ATP8B1在肝膽系統(tǒng)主要表達(dá)于膽管。研究顯示，F(xiàn)IC1轉(zhuǎn)運磷脂酰絲氨酸，使磷脂酰絲氨酸在毛細(xì)膽管膜胞液面較非胞液面更豐富。當(dāng)FIC1缺陷不能維持脂質(zhì)雙層膜之間的脂質(zhì)平衡，會影響到BSEP功能；FIC1還可能在膜轉(zhuǎn)運和囊泡轉(zhuǎn)運中發(fā)揮作用，這些功能如果受損，可能導(dǎo)致膽汁淤積。
FIC1缺乏表現(xiàn)為PFIC 1型，臨床表現(xiàn)為血清GGT正常，膽汁酸升高，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。與FIC1的廣泛組織分布相一致，患者在發(fā)病過程中往往出現(xiàn)肝外表現(xiàn)，如腹瀉、肺炎、聽力下降、胰腺疾病、甲狀旁腺激素抵抗、膽汁淤積引起的生長障礙等。
1.2 ABCB11基因
ABCB11基因位于染色體2q24～31，其編碼BSEP。BSEP是ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族一員，主要位于肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜，負(fù)責(zé)膽鹽的轉(zhuǎn)運。膽鹽通過毛細(xì)膽管膜上的BSEP向毛細(xì)膽管排泌，這種方式是膽汁生成的主要驅(qū)動力。當(dāng)ABCB11基因突變時，BSEP介導(dǎo)的毛細(xì)膽管膽汁分泌功能受損，而人類75％膽汁流的形成是膽鹽依賴性的，因此當(dāng)BSEP受損可導(dǎo)致膽汁分泌障礙引起膽汁淤積。Wang等在對PFIC2的基因研究中，將7種錯義突變引入鼠的ABCB11基因，發(fā)現(xiàn)其中5種突變可以導(dǎo)致BSEP的功能受到抑制，證實了ABCB11基因的突變導(dǎo)致BSEP功能障礙。
BSEP突變有錯義突變、無義突變等，有幾種不同的臨床表現(xiàn)：PFIC2、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型(BRIC2)、ICP以及藥物性膽汁淤積癥。BSEP缺乏是PFIC最常見的表現(xiàn)形式，通常在出生后的幾個月出現(xiàn)，表現(xiàn)為瘙癢、黃疸、血清膽汁酸及轉(zhuǎn)氨酶升高，而血清GGT不高，脂溶性維生素缺乏，通常在數(shù)年內(nèi)發(fā)展為終末期肝病。
1.3 ABCB4（MDR3）基因
ABCB4基因位于染色體7q21，編碼MDR3蛋白。MDR3蛋白屬于P型糖蛋白，表達(dá)于肝毛細(xì)膽管膜上，作為磷脂載體負(fù)責(zé)將磷脂從肝細(xì)胞分泌到毛細(xì)膽管中，然后將磷脂整合到膽汁中。卵磷脂與膽汁酸和膽固醇分子形成微膠粒后，增加膽固醇在膽汁中的溶解度，防止形成膽固醇結(jié)石，同時可減少疏水性膽汁酸對毛細(xì)膽管的損害。因此，當(dāng)ABCB4基因突變引起MDR3障礙時，膽汁酸對膽管造成損害從而引起肝臟疾病，并且由于膽道磷脂減少，膽固醇很容易沉淀形成結(jié)石。
與BSEP缺乏不同，MDR3缺乏不會引起膽汁酸在肝細(xì)胞中滯留，因此不會直接導(dǎo)致膽汁淤積，發(fā)病僅僅是由于隨后的膽管病變所造成的損害。即使是完全缺乏MDR3在臨床上也可能需要數(shù)年時間才表現(xiàn)出來。MDR3缺乏引起PFIC3，通常表現(xiàn)為血清GGT明顯升高，以及進(jìn)行性膽道疾病，組織學(xué)顯示膽管溶解性改變。
1.4 TJP2基因
Sambrotta等對33例患有膽汁淤積癥的兒童進(jìn)行基因檢測，其GGT水平正?；蜉p度升高，且ABCBl1或ATP881基因沒有發(fā)生突變，其中12例患兒TJP2基因有不同程度的突變，肝活組織檢查提示TJP2蛋白表達(dá)缺失。
TJP2基因位于染色體9q21.11，編碼緊密連接蛋白，是連接上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。TJP2的表達(dá)較廣泛，緊密連接也普遍存在。在肝細(xì)胞內(nèi)，兩個相鄰肝細(xì)胞的毛細(xì)胞膽管膜內(nèi)陷形成毛細(xì)膽管，在毛細(xì)膽管兩側(cè)肝細(xì)胞膜融合形成緊密連接。TJP2基因突變導(dǎo)致緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)破壞，毛細(xì)膽管內(nèi)的膽汁反流入血液及細(xì)胞間隙，導(dǎo)致膽汁淤積。TJP2基因的純合突變引起PFIC4型，GGT水平接近正常，均為早發(fā)進(jìn)行性肝病，多在生命最初幾年需要肝移植。組織學(xué)表現(xiàn)為非特異性，在病程早期，細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積和缺乏巨細(xì)胞。
1.5 法尼醇受體(FXR)
基因FXR是核受體和轉(zhuǎn)錄因子，由NR1H4基因編碼，在膽汁酸穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。在轉(zhuǎn)錄水平，ABCB11受FXR調(diào)控，而膽汁酸是FXR的天然配體，如果肝臟膽汁酸升高，F(xiàn)XR抑制膽汁酸的合成和吸收，增加膽汁酸從肝細(xì)胞中輸出。在腸道細(xì)胞中，F(xiàn)XR對膽汁酸的調(diào)節(jié)是誘導(dǎo)FGF19的表達(dá)，然后進(jìn)入肝臟，進(jìn)一步誘導(dǎo)膽汁酸的合成。
當(dāng)FXR的基因突變時，ABCB11基因編碼的BSEP 蛋白表達(dá)水平明顯減少，膽汁酸淤積引起膽汁淤積性肝病，表現(xiàn)為PFIC5型，是PFIC的一個相對罕見的類型。臨床表現(xiàn)為高結(jié)合膽紅素血癥，血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，GGT正常，凝血功能也受到損害，AFP顯著升高。早發(fā)性維生素K依賴性凝血病和AFP水平顯著升高可能有助于將FXR缺乏癥與PFIC的其他遺傳形式區(qū)分開來。肝組織病理可見小葉內(nèi)膽汁淤積，巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，肝細(xì)胞腫脹。隨著疾病的進(jìn)展，出現(xiàn)纖維化、炎癥細(xì)胞浸潤和肝硬化。免疫組化未檢測到BSEP和FXR的表達(dá)。
1.6 肌球蛋白5B（MYO5B）基因
MYO5B存在于腸上皮細(xì)胞、呼吸上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞等多個組織中，在質(zhì)膜循環(huán)、胞質(zhì)轉(zhuǎn)運和上皮細(xì)胞極化中發(fā)揮作用。在肝細(xì)胞中，MYO5B與RAB11A相互作用，促進(jìn)ABC轉(zhuǎn)運蛋白(包括BSEP)正常轉(zhuǎn)運至小管膜。
MYO5B的常染色體隱性突變最初是在部分的微絨毛包涵體病(MVID)患者中發(fā)現(xiàn)的。部分MVID患者伴有MYO5B突變，出現(xiàn)了膽汁淤積。王建設(shè)團(tuán)隊最先將MYO5B基因和PFIC建立聯(lián)系。在GGT正?；虻退降哪懼俜e性肝病中，發(fā)現(xiàn)約2/3的患者攜帶有ATP8B1和ABCB11基因突變，其他可能與TJP2、FXR基因有關(guān)，但發(fā)現(xiàn)仍有1/5的該類患者未檢測到上述基因突變。他們對GGT水平正常，但未發(fā)現(xiàn)已知的幾種PFIC相關(guān)基因突變的患者進(jìn)行全基因測序。結(jié)果在來自4個不相關(guān)家庭的5例患者中檢測到雙等位基因MYO5B突變，而在與膽汁淤積相關(guān)的其他基因中沒有發(fā)現(xiàn)與這種遺傳模式相匹配的致病突變。同時在該研究的另一隊列中，發(fā)現(xiàn)了與MYO5B疾病類似的組織病理學(xué)特征，在接受靶向測序的3例患者中，有2例患者發(fā)現(xiàn)了MYO5B突變。
MYO5B缺乏引起的膽汁淤積臨床表現(xiàn)為PFIC6型，患者通常在出生后2年內(nèi)出現(xiàn)黃疸、瘙癢和肝腫大，實驗室檢查高結(jié)合膽紅素血癥，GGT水平正常，輕度至中度的轉(zhuǎn)氨酶升高。MYO5B缺乏可能通過減少BSEP對小管膜的靶向作用導(dǎo)致膽汁淤積，細(xì)胞膜也可能在其他方面出現(xiàn)功能失調(diào)。
2 遺傳與ICP
ICP的病因復(fù)雜，尚未完全了解，但遺傳因素參與疾病易感性的跡象是明確的。不同地區(qū)和種族的患病率不同，智利原住民中ICP的患病率最高，而在非洲國家報道很少，在我國，不同地區(qū)的發(fā)病率相差也較大。來自于兄弟姐妹樣本的研究表明，有血源關(guān)系的姐妹之間風(fēng)險增加了12倍，說明了遺傳因素在ICP發(fā)病中的作用。一系列關(guān)于ICP的研究發(fā)現(xiàn)了很多基因變異，某些變異對疾病易感性的影響輕微，但妊娠期生殖激素的升高對膽汁淤積的影響可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的表型。報道較多的是ABCB11和ABCB4基因突變，其他研究報道了ABCC2、ATP8B1和FXR的遺傳變異和（或）雜合突變。具有臨床意義的是，ABCB4突變通常與血清高GGT有關(guān)，而ABCB11、ATP8B1和FXR突變與低水平的GGT有關(guān)。
2.1 ABCB4基因
在對PFIC3型的研究中，首先在家族性病例中發(fā)現(xiàn)ABCB4雜合突變，然后在散發(fā)性ICP中發(fā)現(xiàn)該突變。Jacquemin等首次發(fā)現(xiàn)ABCB4基因突變與ICP有關(guān)，其用基因測序技術(shù)對PFIC3家系的先證者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了ABCB4基因突變，隨后對該家族的6名婦女進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)4人存在ABCB4基因的雜合突變。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，ICP中ABCB4的突變范圍很廣，最常見的是錯義突變，大約10%的ICP婦女?dāng)y帶ABCB4突變等位基因。相繼有一系列的研究亦發(fā)現(xiàn)了ABCB4與ICP的遺傳易感性有關(guān)。
Phdixon等在GGT增高的ICP患者中發(fā)現(xiàn)了ABCB4基因的14外顯子突變，將這一突變引入體外培養(yǎng)細(xì)胞同源基因同源部位，導(dǎo)致MDR3的P型糖蛋白合成減少。國外的研究發(fā)現(xiàn)ABCB4的基因突變主要涉及外顯子6、9、12、14、23，而國內(nèi)的一些研究并未發(fā)現(xiàn)異常，推測ICP發(fā)病存在種族差異。
ABCB4基因突變時，磷脂向毛細(xì)膽管分泌減少，膽道內(nèi)磷脂降低，膽固醇溶解度降低，疏水膽汁酸可損傷膽管。同時懷孕時母體肝臟的負(fù)擔(dān)加重，毛細(xì)膽管功能不良，膽汁排出障礙從而引起膽汁淤積。PFIC3患者ABCB4基因的突變?yōu)榧兒贤蛔?，而ICP患者多為雜合突變。這種雜合突變代表了ICP患者的遺傳易感性，在非孕期無明顯影響，而懷孕時，體內(nèi)增高的雌激素、孕激素等一些非遺傳因素可作用于MDR3蛋白，改變MDR3蛋白活性從而影響其功能，促使ICP的發(fā)生。
2.2 ABCB11基因
ABCB11基因編碼BSEP，當(dāng)其發(fā)生突變時可導(dǎo)致BSEP介導(dǎo)的毛細(xì)膽管分泌膽汁的功能受損，臨床上已明確可導(dǎo)致遺傳性肝病PFIC2、BRIC2。鑒于ABCB11基因?qū)δ扄}轉(zhuǎn)運的重要性，推測其可能與其他膽汁淤積性疾病相關(guān)。研究提示ABCB 11基因突變可能與 ICP 發(fā)病有關(guān)，目前已確定ABCB11基因變異在ICP病因?qū)W中的作用，盡管其作用似乎小于ABCB4。Eloranta等對ICP患者及健康妊娠婦女的ABCB11基因的多態(tài)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其是 ICP 的高度易感基因，首次確認(rèn)ABCB11基因與ICP的關(guān)系。
研究顯示，多達(dá)5%的ICP病例攜帶ABCB11 雜合突變，特別是在PFIC2/BRIC2群體中常見的兩個等位基因突變（GLU297Gly和Asp482Gly）也存在于ICP患者中。Strautnieks等在PFIC2患者中鑒定出10種編碼序列的突變，其中的錯義突變可能導(dǎo)致肝毛細(xì)膽管細(xì)胞表面功能性蛋白的缺乏，影響B(tài)SEP的功能，從而導(dǎo)致ICP，說明ABCB11基因突變與ICP的易感性相關(guān)。另外Lang等發(fā)現(xiàn)ABCB11基因的第13和17外顯子變異是高加索人種特有的，第21外顯子變異見于日本人，第16外顯子變異見于非洲裔美國人，說明ABCB11基因突變具有種族特異性。
妊娠時體內(nèi)雌激素增高，而雌激素可降低Na+-K+-ATP酶的活性，使膽鹽轉(zhuǎn)運障礙，并可增加膽管的滲透性，使膽汁逆向擴(kuò)散。通過雌激素誘導(dǎo)的大鼠ICP模型研究發(fā)現(xiàn)，肝臟和胎盤的BSEP表達(dá)降低。Keitel等檢測了一個嚴(yán)重的ICP患者肝臟上的BSEP，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)減少，膽酸的轉(zhuǎn)運受損。同時，ICP時胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞基底膜載體蛋白和母體側(cè)絨毛膜依賴ATP的膽汁酸轉(zhuǎn)運效率下降，此時需要非ATP依賴的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)分泌增高的膽汁。而若BSEP的表達(dá)降低，胎盤排泌膽汁酸的能力明顯降低，膽汁酸進(jìn)入胎兒體內(nèi)造成胎兒不良結(jié)局。
隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)一些非遺傳因素對ABCB11基因的調(diào)節(jié)作用也參與ICP的發(fā)病。如前所述，ABCB11在轉(zhuǎn)錄水平受FXR調(diào)控，有研究顯示香膠甾酮可通過FXR途徑及非FXR途徑上調(diào)ABCB11基因的表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)雌孕激素的代謝產(chǎn)物可以抑制BSEP的轉(zhuǎn)運，在ICP發(fā)病中起重要作用。
2.3 ATP8B1基因
已經(jīng)明確ATP8B1基因突變在臨床上表現(xiàn)為PFIC1型，研究顯示PFIC1患者的母親ICP的發(fā)病率更高，說明膽汁形成相關(guān)基因的雜合突變在ICP發(fā)病中的作用。Mullenbaeh等對16例ICP患者的所有外顯子進(jìn)行排序，發(fā)現(xiàn)了ATP8B1基因的3個外顯子，從而證實了ATP8B1基因與ICP的相關(guān)性。Painter等研究4個芬蘭家庭的ICP患者時，均發(fā)現(xiàn)了ATP8B1基因單倍體，隨后更大樣本的研究亦檢測到ATP8B1基因突變。這些說明ATP8B1基因突變可能與ICP發(fā)病有關(guān)。Dixon等證實了ATP8B1變異在ICP中的潛在作用，發(fā)現(xiàn)多達(dá)3%的ICP患者可能有ATP8B1雜合突變。
該突變在BRIC和PFIC1型患者中較常見。在PFIC患者的母親和BRIC的親屬中發(fā)現(xiàn)ICP的病例，提示ATP8B1基因?qū)黾覫CP易感性。而ATP8B1基因突變位點的不同，表達(dá)蛋白的穩(wěn)定性不同，臨床上會有BRIC/ICP和PFIC1不同的表型。肝細(xì)胞小管膜蛋白表達(dá)的完全缺失表現(xiàn)為PFIC1，而肝細(xì)胞小管膜有剩余蛋白的表達(dá)時表現(xiàn)為BRIC/ICP。這種基因缺陷的患者血清GGT水平是偏低的。
ATP8B1基因編碼P型ATP酶，是磷脂的載體，且主要集中于膽管細(xì)胞，當(dāng)ATP8B1突變時，肝小葉膽管膜脂質(zhì)的不對稱分布消失，使膽鹽轉(zhuǎn)運受損，并且ATP8B1基因突變后FICl蛋白缺失，導(dǎo)致FXR活性下降，從而導(dǎo)致短異源二聚體蛋白(SHP)表達(dá)減少，引起回腸重吸收膽鹽增加，使得患者的膽鹽排泄能力受損，從而導(dǎo)致ICP。另外，當(dāng)其突變時，胎盤FICI表達(dá)減少，胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞膜的極性和穩(wěn)定性降低，影響膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白的功能。
2.4 FXR基因
FXR是體內(nèi)膽汁酸的感受器，作用于膽汁酸代謝、膽固醇轉(zhuǎn)運中的靶基因，調(diào)控膽汁酸的合成、代謝和轉(zhuǎn)運，通過膽酸的負(fù)反饋機(jī)制維持肝內(nèi)膽汁酸水平的恒定。因此推測FXR的變異導(dǎo)致ICP的易感性。van Mil等對92例ICP患者FXR的外顯子進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)了4個FXR的雜合突變體（M1V、M80R、M173T、-1g＞T），首次發(fā)現(xiàn)了FXR與ICP的相關(guān)性。研究FXR基因敲除的大鼠模型時，發(fā)現(xiàn)其膽汁酸排泄率明顯下降，引起肝內(nèi)膽酸的聚集及肝細(xì)胞損傷。
FXR作用的靶基因有SHP、BSEP、回腸膽汁酸結(jié)合蛋白，通過SHP調(diào)節(jié)膽汁酸的合成，BSEP調(diào)節(jié)膽汁酸的排泄，回腸膽汁酸結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)膽汁酸的攝取。在ICP患者中，一方面內(nèi)源性的FXR基因突變，從轉(zhuǎn)錄水平對BSEP的調(diào)節(jié)受到抑制，從而導(dǎo)致膽汁淤積。另一方面，妊娠時高水平的雌孕激素可能抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白的功能，并且FXR調(diào)節(jié)多種膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白，可能因高水平的激素受到抑制，失去對BSEP等靶基因的調(diào)控作用，從而導(dǎo)致膽汁淤積形成ICP。
2.5 其他基因
ATP結(jié)合盒亞家族C成員2（ABCC2）基因編碼MRP2，MRP2是唯一分布于毛細(xì)膽管膜的多藥耐藥家族，參與膽汁的形成。這種蛋白質(zhì)能將膽紅素、一些膽汁酸和其他許多負(fù)離子結(jié)合成膽汁。ABCC2的純合突變導(dǎo)致罕見的肝臟疾病Dubin-Johnson綜合征，表現(xiàn)為高結(jié)合膽紅素血癥。Sookoian等研究了70例ICP患者和112例健康孕婦的ABCC2編碼區(qū)和非編碼區(qū)SNPs，發(fā)現(xiàn)ABCC2基因第28外顯子rs3740066與ICP之間存在相關(guān)性，說明該基因與ICP的易感性相關(guān)。
另外，研究顯示，所有參與膽汁酸代謝的分子發(fā)生突變都可能致病，比如CYP7A1、轉(zhuǎn)運蛋白分子、鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運蛋白、MRP3等。這些分子編碼區(qū)的突變可能引起導(dǎo)致膽酸代謝的改變，加上妊娠時體內(nèi)性激素水平的變化，可能促使ICP的發(fā)生。同時與雌激素代謝相關(guān)酶的基因多態(tài)性可能會改變酶活性，影響雌激素的代謝從而導(dǎo)致ICP，比如CYP19、CYP1B1等，限于篇幅不做詳述。
3 ICP的治療
ICP的一線治療是熊去氧膽酸（UDCA），約75%的病例中，UDCA可改善孕婦癥狀和生化指標(biāo)，并有助于改善ICP對胎兒的影響。UDCA是親水性膽鹽，可增強(qiáng)膽汁酸的排出，還有抗凋亡作用，并可增加騷癢素的排泄，如黃體酮硫酸鹽。體外和體內(nèi)實驗表明，UDCA增強(qiáng)了膽汁酸從胎兒到母親的胎盤轉(zhuǎn)運，減少胎盤損傷。利福平是一種有效的孕烷X受體激動劑，與UDCA聯(lián)合應(yīng)用對非阻塞性膽汁淤積具有協(xié)同作用。在ICP中，利福平聯(lián)合UDCA可改善約1/3對UDCA無反應(yīng)婦女的癥狀和生化紊亂，因此被用作對于UDCA無反應(yīng)患者的二線治療藥物。s-腺苷蛋氨酸可促進(jìn)磷脂排泄，據(jù)報道，在某些研究中可改善瘙癢和生化異常。地塞米松對于ICP的癥狀和生化指標(biāo)無明顯改善，只在促進(jìn)胎肺成熟時才應(yīng)用。補(bǔ)充維生素K可降低產(chǎn)后出血或新生兒出血的風(fēng)險。同時脂溶性微量營養(yǎng)素可能吸收不良，需要補(bǔ)充維生素A、D、E和K。當(dāng)藥物治療失敗時，更多的需要侵入性干預(yù)，如膽汁引流，將膽汁分流到體外，從而減少循環(huán)和肝臟的膽汁酸池。
4 小結(jié)和展望
ICP是妊娠時常見的肝臟疾病，其對胎兒的影響較大，病因復(fù)雜，目前尚未研究清楚。近年來隨著人們對膽汁淤積性肝病基因的研究，發(fā)現(xiàn)了遺傳因素對于ICP易感性的重要性。其意義在于：（1）有助于發(fā)現(xiàn)ICP的易感人群，從而早期監(jiān)測和治療，避免不良妊娠結(jié)局；（2）ICP可能是進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床表現(xiàn)，通過基因檢測有助于發(fā)現(xiàn)早期病例，降低其向終末期肝病發(fā)展的可能；（3）對于這些基因的研究，也將為其靶向治療提供依據(jù)，使未來ICP和基因突變相關(guān)膽汁淤積的精準(zhǔn)治療成為可能。
