南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 感染內(nèi)科暨肝病中心
對HCC的流行病學(xué)特征及預(yù)后進(jìn)行詳細(xì)而深入的分析，對HCC的防治工作具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。筆者團(tuán)隊(duì)自2012年持續(xù)構(gòu)建單中心、回顧-前瞻、觀察性的HCC真實(shí)世界研究隊(duì)列，獲得了近年來本中心HCC患者的整體流行病學(xué)特征及預(yù)后資料，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的整理分析，以期為更好地治療和管理HCC患者提供循證學(xué)依據(jù)。
持續(xù)記錄2011年1月1日-2017年10月31日在南方醫(yī)院肝病中心確診并住院診治的1302例HCC患者的臨床及隨訪資料，分析其流行病學(xué)及復(fù)發(fā)、生存特征。
1302例患者男:女 8.50∶1，平均（52.46±11.51）歲。
病因以HBV感染者最多，共1163例（89.32%），其中HBeAg陽性者: HBeAg陰性者1∶3.05；HCV 32例（2.46%），HBV合并HCV感染者12例（0.92%）。1012例合并肝硬化（77.73%）。
肝功能分級中，以Child-Pugh A~B和白蛋白-膽紅素（ALBI） 1~2級為主。巴塞羅那（BCLC）分期：0期76例(5.84%)，A期474例(36.41%)，B期236例(18.13%)，C期504例(38.71%)，D期12例(0.92%)。
261例(20.05%)基線治療即獲根治，手術(shù)為主要治療方法；其余1041例(79.95%)中，TACE為主要治療方法。
隨訪時(shí)間0.27~88.70個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為13.33個(gè)月。所有患者的5年中位生存時(shí)間為（21.53±1.59）個(gè)月，95%可信區(qū)間（95%CI）：18.411~24.656，不同BCLC分期間的生存差異明顯(P<0.001)。在根治患者中，5年中位生存時(shí)間未獲得，5年中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為（40.90±4.81）個(gè)月，95%CI：31.467~50.333。
HBV感染與HCC的發(fā)生高度相關(guān)已勿庸置疑，持續(xù)活躍的病毒復(fù)制是HCC發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素，由其引起的炎癥進(jìn)而促進(jìn)肝硬化進(jìn)展，更進(jìn)一步增加了肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而在東方國家肝病疾病譜不斷變化的今天，其他病因引起的肝癌仍不容忽視。病毒感染時(shí)HBV DNA即整合入宿主基因從而在基因水平上造成損傷，促進(jìn)肝癌的發(fā)生。由此可見，HBV感染本身即與HCC相關(guān)，即便尚未進(jìn)展至肝硬化。然而大部分研究依然顯示肝硬化人群的HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。本研究中大部分患者亦伴有明確的肝硬化，但仍有22.23%的患者在發(fā)生肝癌時(shí)并未合并肝硬化，表明對于包括HBV感染患者在內(nèi)的尚無明確肝硬化的人群來說，需要重視HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
前期多項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，持續(xù)HBeAg陽性以及HBV DNA高復(fù)制水平均增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，抗病毒治療可有效降低HCC風(fēng)險(xiǎn)。然而本研究卻顯示HBsAg陽性/HBeAg陰性感染者發(fā)生的HCC為大多數(shù)(635/843)，且HBV DNA水平越低，HBsAg陽性/HBeAg陰性感染者比例越高，究其原因在于大多數(shù)HBV感染者在進(jìn)展至HCC之前雖已獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道僅有3.5%和3.0%患者能夠維持長期正常ALT水平和HBV DNA＜2 log IU/ml。長期口服抗病毒治療雖可有效抑制HBV復(fù)制水平，并一定程度上減少肝癌的發(fā)生，但其發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)仍高于非活動(dòng)性慢性乙型肝炎患者。此外，本研究中有相當(dāng)部分患者基線HBV DNA已檢測不到(212/848)，以及部分患者既往曾感染HBV但確診HCC時(shí)病原學(xué)檢測為陰性（數(shù)據(jù)未展示），由此可見HBV感染者即便經(jīng)過治療達(dá)到病毒控制良好，獲得HBV DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg甚至HBsAg轉(zhuǎn)陰，其發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)仍然不可忽視。
由于肝臟是“沉默的器官”，肝癌早期發(fā)現(xiàn)率低。本研究絕大部分HCC患者確診時(shí)肝功能均良好，Child-Pugh A~B級占比98.08%，然而同期的腫瘤學(xué)指標(biāo)卻不容樂觀，約有一半的患者為多個(gè)病灶或超過5 cm以上的大腫瘤，BCLC分期為B期及以上，并有相當(dāng)一部分患者已出現(xiàn)肝內(nèi)、門靜脈或肝外轉(zhuǎn)移。由于本研究納入患者均至少接受1次針對肝癌病灶治療，僅接受對癥治療及7 d內(nèi)死亡等患者均予以已剔除，實(shí)際整體肝癌人群的腫瘤學(xué)狀況可能更為嚴(yán)峻。由此可見，加強(qiáng)高危人群的篩查、提高肝癌早期發(fā)現(xiàn)率的臨床需求仍然十分迫切。雖然目前各大指南仍推薦每6個(gè)月檢測AFP作為肝癌篩查指標(biāo)，但其敏感性和特異性仍不理想，本研究中也僅有不到一半的患者AFP水平顯著升高（＞400 ng/ml）。未來能否發(fā)掘出更好的指標(biāo)應(yīng)用于臨床，如AFP聯(lián)合AFP-L3檢測以及新的血清學(xué)標(biāo)志物如Phe-Trp、糖蛋白抗原等值得期待。
肝癌確診后的首選治療中，根治治療仍以傳統(tǒng)手術(shù)切除為主，姑息性治療則是以TACE為主。絕大部分患者確診時(shí)已屬中晚期而失去根治機(jī)會(huì)，本研究中亦僅有20.05%患者得到根治，然而同期BCLC 0~A期患者為42.25%，表明約有一半的患者雖確診時(shí)屬早期卻未得到根治。究其原因，一方面可能與當(dāng)前治療水平仍存在局限有關(guān)；另一方面可能為這部分患者確診時(shí)已非早期，其他部位病灶只是當(dāng)時(shí)無法得以診斷，卻在治療后復(fù)查中得以確認(rèn)。此外，本研究僅記錄確診后首次治療的情況，臨床中部分患者在首次治療后雖仍殘留病灶，但后續(xù)追加治療仍可達(dá)根治效果（數(shù)據(jù)未展示）。由此可見，目前肝癌的整體診斷與治療水平仍有待提高。筆者還注意到，有少部分BCLC C期患者經(jīng)過手術(shù)治療后獲得根治。雖然指南中處于進(jìn)展期（BCLC B期以上）的肝癌并不推薦根治治療，然而臨床醫(yī)生仍然不斷嘗試使這部分患者能夠得到更好的治療，甚至根治，既往亦不乏相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。日本學(xué)者Kokudo等對6474例伴有門靜脈癌栓的HCC患者分別接受手術(shù)和非手術(shù)治療的預(yù)后進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在門靜脈癌栓限于3級分支的患者中，手術(shù)較其他治療方式可獲得更顯著的生存獲益，中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間超過1年。亦有其他相關(guān)研究報(bào)道，BCLC C期患者通過手術(shù)治療獲得根治，手術(shù)較非手術(shù)治療可以有效延長生存時(shí)間，提高生存率。
本研究中，進(jìn)展期HCC，尤其是8例BCLC C期患者，診斷時(shí)均已侵犯至門靜脈分支，而術(shù)后復(fù)查均未復(fù)發(fā)，且至隨訪結(jié)束時(shí)超半數(shù)患者仍未復(fù)發(fā)。由此可見，進(jìn)展期肝癌并非根治性治療的絕對禁忌，然而相較于504例BCLC C期患者來說，能夠達(dá)到上述效果實(shí)屬少見，具體適用人群及相關(guān)治療策略仍有待業(yè)內(nèi)學(xué)者的進(jìn)一步研究。即便如此，肝癌的整體生存狀況仍然堪憂，雖然BCLC 0~A期患者的中位生存時(shí)間可超過5年，然而占比較高的中晚期肝癌的愈后則嚴(yán)峻得多，一般不超過2年，尤其進(jìn)展至C期以后，其中位生存時(shí)間僅為半年。現(xiàn)今以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已于2017年在美國獲批可用于中晚期肝癌的治療，其他相關(guān)藥物也正在廣泛的臨床試驗(yàn)階段，實(shí)際臨床療效如何仍有待考證。
總體而言，當(dāng)前肝癌患者的整體診治情況仍不容樂觀，防治工作的重點(diǎn)仍在于加強(qiáng)特殊人群的篩查，提高肝癌早期發(fā)現(xiàn)率，以及提升整體診治水平等方面，這對于每一位肝癌科研與臨床工作者來說仍然任重而道遠(yuǎn)。
引證本文：何雅婧, 張植明, 何偉猛, 等. 1302例單中心觀察性肝細(xì)胞癌真實(shí)世界隊(duì)列的流行病學(xué)特征與預(yù)后[J]. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(5): 1002-1007.
