首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院
在臨床上，肝硬化所致的竇性門(mén)靜脈高壓癥約占所有門(mén)靜脈高壓癥的90%，而非肝硬化門(mén)靜脈高壓癥（NCPH）即肝前（竇前）或肝后（竇后）性門(mén)靜脈高壓癥，僅占10%左右。NCPH由于血流阻力并非來(lái)自于肝血竇，所以肝靜脈壓力梯度（HVPG）不能反映門(mén)靜脈壓力的高低，給診斷和評(píng)估治療效果帶來(lái)一定困難。本文就某些少見(jiàn)原因所致門(mén)靜脈高壓癥的診療進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。
1 結(jié)節(jié)性再生性增生(NRH)
NRH是發(fā)生NCPH的重要原因，至少38%的NRH患者存在門(mén)靜高壓癥。NRH屬于病理診斷，主要由化療藥物和免疫抑制劑、血管損傷、自身免疫性疾病以及肝臟腫瘤浸潤(rùn)等引起。NRH是肝細(xì)胞對(duì)門(mén)靜脈血流機(jī)械性或功能異常的適應(yīng)性增生性反應(yīng)，多發(fā)生于門(mén)靜脈小支發(fā)生閉塞時(shí)，常見(jiàn)于特發(fā)性非肝硬化門(mén)靜脈高壓癥或門(mén)靜脈血栓形成時(shí)。其病理特點(diǎn)是，肝實(shí)質(zhì)可見(jiàn)大小不等的再生結(jié)節(jié)，但其間無(wú)纖維間隔，明顯與肝硬化不同。結(jié)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)增生的肝細(xì)胞位于中心，結(jié)節(jié)邊緣肝板萎縮、塌陷。從血流動(dòng)力學(xué)角度來(lái)看，NRH可導(dǎo)致竇前性和（或）竇性門(mén)靜脈高壓，其中竇前性門(mén)靜脈高壓約占75%，表現(xiàn)為HVPG正常，但門(mén)靜脈壓力梯度升高。臨床上，大多數(shù)NRH患者可無(wú)癥狀，肝臟功能儲(chǔ)備良好，肝功能化驗(yàn)基本正常。疾病進(jìn)展出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓時(shí)，可表現(xiàn)為脾腫大、食管胃底靜脈曲張及出血、腹水等。影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，懷疑本病時(shí)應(yīng)行肝臟病理檢查以明確診斷。
治療主要是針對(duì)原發(fā)性疾病進(jìn)行治療。如存在食管胃底靜脈曲張可進(jìn)行非選擇性β-受體阻滯劑和內(nèi)鏡治療，如有出血可行內(nèi)鏡下組織膠注射治療，對(duì)于反復(fù)出血的患者考慮外科分流術(shù)或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù) (TIPS)。相對(duì)于肝硬化患者，NRH患者可較早考慮接受TIPS治療，因?yàn)榛颊叩母闻K代償功能良好，在有效降低門(mén)靜脈壓力的同時(shí)，肝性腦病等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率也很低。此外，上述治療效果不佳時(shí)，可考慮肝移植，有報(bào)道其術(shù)后5年生存率為78.3%。
2 原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）
PMF是一種以干細(xì)胞克隆增殖為特征的骨髓增殖性疾病，表現(xiàn)為肝、脾髓外造血，從而引起脾大、血流增加，肝竇阻力增加，門(mén)靜脈及脾靜脈血栓形成。大約10%~20%的PMF患者發(fā)生門(mén)靜脈高壓癥，可為竇性和（或）竇前性門(mén)靜脈高壓癥。肝內(nèi)髓樣化生導(dǎo)致竇周細(xì)胞向成纖維樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化、大量膠原沉積在肝竇周間隙(Disse間隙)以及竇周纖維化，從而導(dǎo)致血流阻力增加而形成竇性門(mén)靜脈高壓癥。此外，由于脾腫大，脾靜脈血流量增加，使得門(mén)靜脈壓力進(jìn)一步升高。除上述兩個(gè)因素外，門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓或微血栓的形成，又導(dǎo)致了竇前性門(mén)靜脈高壓癥。
PMF特點(diǎn)是起病隱襲，脾臟進(jìn)行性明顯腫大，因髓外造血，外周血中出現(xiàn)幼稚紅細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞及淚滴樣紅細(xì)胞，骨髓因纖維化而穿刺困難，有"干抽"現(xiàn)象，骨髓和肝組織可確定診斷。
根據(jù)門(mén)靜脈高壓癥的類(lèi)型，可以選擇內(nèi)科藥物及內(nèi)鏡下治療。因患者沒(méi)有肝硬化基礎(chǔ)，故TIPS治療其食管胃底靜脈曲張破裂出血和腹水效果良好；加用非選擇性β受體阻滯劑可使門(mén)靜脈血流量減少，有助于門(mén)靜脈壓力進(jìn)一步降低。有個(gè)案報(bào)道顯示，在利尿劑、非選擇性β-受體阻斷劑治療的基礎(chǔ)上，加用ruxolitinib(Janus相關(guān)激酶JAK1和JAK2抑制劑)，可直接擴(kuò)張肝血竇和減少脾動(dòng)脈血流使脾臟縮小，從而發(fā)揮降低門(mén)靜脈壓力的作用。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，服用ruxolitinib 24~168.3周，41.9%~59.4%患者的脾臟縮小≥35%，而安慰劑組為0.7%；隨訪264周，治療組生存率明顯高于安慰劑組。基于以上結(jié)果，意大利血液學(xué)學(xué)會(huì)和歐洲白血病學(xué)會(huì)已推薦ruxolitinib用于治療PMF導(dǎo)致的脾腫大。
3 骨髓增生性疾病(MPD)
MPD是一組造血干細(xì)胞腫瘤增生性疾病，又被稱為骨髓增生性腫瘤。在骨髓細(xì)胞普遍增生的基礎(chǔ)上，紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系或髓系中的某一系細(xì)胞持續(xù)過(guò)度增殖，分別引發(fā)真性紅細(xì)胞增多癥、慢性粒細(xì)胞性白血病、原發(fā)性血小板增多癥和PMF。約7%~18% MPD患者發(fā)生門(mén)靜脈高壓癥。
門(mén)靜脈高壓癥的發(fā)生機(jī)制主要是門(mén)靜脈系統(tǒng)和肝靜脈血栓形成、脾腫大和肝內(nèi)髓外造血。有研究發(fā)現(xiàn)，MPD發(fā)生內(nèi)臟血管血栓的患者GGT高于正常值上限，且明顯高于無(wú)血栓者。MPD的診斷仍然依賴于肝活組織檢查和骨髓活組織檢查。
針對(duì)MPD導(dǎo)致的門(mén)靜脈高壓癥的治療，方法與肝硬化門(mén)靜脈高壓癥的治療相似，但因患者通常肝臟儲(chǔ)備功能良好， TIPS術(shù)后腹水和靜脈曲張的完全緩解率為96.2%和93.3%。1、2年的通暢率為分別為89%和78%，1、2、3、4年生存率分別為96.4%、92.5%、85.2%和72.3%。但對(duì)此類(lèi)患者TIPS術(shù)后血栓發(fā)生率高，需要長(zhǎng)期抗凝治療。Ruxolitinib對(duì)血栓的抑制作用還沒(méi)有完全確定，PEG-IFNα2a治療伴有內(nèi)臟血栓形成的真性紅細(xì)胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥患者的臨床研究已經(jīng)結(jié)束，但結(jié)果尚未發(fā)表。
曾有個(gè)案報(bào)道，部分脾臟栓塞術(shù)對(duì)伴有門(mén)靜脈血栓的MPD患者胃底靜脈曲張的治療有效。但值得注意的是，脾臟切除后可能加重造血障礙，PLT升高的患者術(shù)后更容易引起血栓而導(dǎo)致嚴(yán)重后果，因此對(duì)脾切除應(yīng)慎重。
4 Caroli病/綜合征
Caroli病是指先天性肝內(nèi)膽管囊樣擴(kuò)張，是一種少見(jiàn)的遺傳性疾病。如果肝內(nèi)膽管擴(kuò)張同時(shí)合并先天性肝纖維化（CHF），則稱為Caroli綜合征。本病由編碼纖維囊性蛋白的PKHD1基因突變引起，導(dǎo)致腎臟纖維囊性改變和肝臟膽管板畸形。此基因也是導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性多囊腎的基因，因此這兩種疾病常同時(shí)存在。
在Caroli綜合征患者中，CHF可導(dǎo)致竇前性門(mén)靜脈高壓癥。對(duì)于有門(mén)靜脈高壓癥但肝功能損傷較輕的患者，通過(guò)影像學(xué)可初步診斷Caroli綜合征，而肝臟組織學(xué)檢查和HVPG測(cè)定可確診。
目前尚無(wú)能夠有效阻斷和逆轉(zhuǎn)CHF的藥物。對(duì)于門(mén)靜脈高壓癥導(dǎo)致的食管胃靜脈曲張及出血可采用內(nèi)鏡硬化治療或套扎。非選擇性β-受體阻滯劑通過(guò)減少門(mén)靜脈血流量，降低門(mén)靜脈壓力可能使部分患者獲益。對(duì)于反復(fù)出血的患者，可行脾腎分流術(shù)，肝臟儲(chǔ)備功能較好的兒童患者，分流后發(fā)生肝性腦病的比例很低，但在腎功能衰竭的患者中常見(jiàn)。對(duì)于門(mén)靜脈高壓癥不能控制、肝功能衰竭和反復(fù)發(fā)作的膽管炎患者，可行肝移植治療。有研究顯示，肝移植后患者1、3、5年的生存率分別為86.3%、78.4%和77%，移植肝的存活率為分別為79.9%、72.4%和72.4%。如果合并嚴(yán)重腎功能不全，肝腎聯(lián)合移植的預(yù)后更好。
5 多囊性肝病(PLD)
PLD是一種遺傳性疾病，可以作為孤立的疾病存在，也可作為常染色體顯性遺傳性多囊性腎病的腎外表現(xiàn)。孤立性PLD多以常染色體顯性遺傳為主，因此也被稱為常染色體顯性遺傳性多囊性肝?。淮蠖鄶?shù)病例(約70%~80%)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)突變，其余少數(shù)病例(約20%~30%)被鑒定出有PRKCSH或SEC63基因突變。而在常染色體顯性遺傳性多囊性腎病患者中，85%與PKD1變異有關(guān)，另15%與PKD2變異有關(guān)，這兩個(gè)基因分別編碼多囊蛋白1和2，表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞和腎臟的其他上皮區(qū)域。肝囊腫是因肝內(nèi)膽道胚胎發(fā)育過(guò)程中膽管板畸形引起。膽管增生形成膽管微錯(cuò)構(gòu)瘤，之后逐漸長(zhǎng)大，可累及整個(gè)肝臟，囊腫不與膽管相通。
PLD所致門(mén)靜脈高壓癥可以是肝（竇）前、肝（竇）后或竇性的。首先，囊腫壓迫肝靜脈或下腔靜脈，導(dǎo)致肝（竇）后性門(mén)靜脈高壓癥。其次，增大肝囊腫可壓迫門(mén)靜脈流入導(dǎo)致肝（竇）前性門(mén)靜脈高壓癥。最后，在疾病的晚期肝纖維化的發(fā)展可能導(dǎo)致竇性門(mén)靜脈高壓癥。PLD的診斷主要依靠影像學(xué)檢查。
針對(duì)本病的治療主要是減少或減小囊腫、減輕壓迫。有研究顯示，生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物與mTOR抑制劑西羅莫司等均可使肝臟體積明顯縮小。囊腫穿刺硬化治療和手術(shù)開(kāi)窗治療復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期效果有限。因肝臟囊腫導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)扭曲導(dǎo)致操作困難，因此多囊性肝病被認(rèn)為是TIPS的禁忌證。肝移植是對(duì)PLD唯一有效的治療方法。58例終末期孤立性PLD患者接受肝移植治療，1、5年的移植器官成活率分別為94.3%和87.5%, 患者的生存率分別為94.8%和92.3%。
6 戈謝病（GD）
GD是一種常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病，其基因突變位點(diǎn)是染色體1q21。由于葡萄糖腦苷脂酶基因突變所致其活性缺乏，導(dǎo)致其底物葡萄糖苷脂在肝臟、脾臟、骨骼、肺、腦等器官的巨噬細(xì)胞溶酶體內(nèi)貯積，形成典型的貯積細(xì)胞（即“戈謝細(xì)胞”），進(jìn)而使受累組織器官出現(xiàn)病變。根據(jù)有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)病變分為兩大類(lèi)共3型（1型為非神經(jīng)病變型，2型為急性神經(jīng)病變型，3型為慢性／亞急性神經(jīng)病變型）。 其中1型約占94%，主要累及內(nèi)臟和骨骼，并不累及神經(jīng)系統(tǒng)。
肝脾腫大是最常見(jiàn)表現(xiàn)，而肝功能損傷相對(duì)較輕。GD患者肝臟長(zhǎng)期受累，嚴(yán)重者可進(jìn)展為肝硬化、門(mén)靜脈高壓癥、肝細(xì)胞癌、肝功能衰竭等，常提示預(yù)后不良。
GD導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓癥的主要機(jī)制是由于脾腫大導(dǎo)致血流量增加，因此，門(mén)靜脈高壓癥多為肝前性。當(dāng)病情進(jìn)展到肝纖維化、肝硬化時(shí)，血流阻力增加，其門(mén)靜脈高壓癥屬于竇性。
針對(duì)GD可采用酶替代治療、底物減少法、藥物性分子伴侶法以及其他基因治療等特異性治療。對(duì)于合并門(mén)靜脈高壓癥的患者，主要是對(duì)癥治療，如β-受體阻滯劑預(yù)防食管胃靜脈曲張出血等。目前并不推薦脾切除術(shù)降低門(mén)靜脈高壓癥的治療方案；在極少數(shù)情況下，對(duì)于有巨脾和肝前性門(mén)靜脈高壓癥的患者，通過(guò)HVPG測(cè)定和（或）肝穿刺排除門(mén)靜脈高壓癥的其他病因后，才考慮脾切除。
對(duì)于肝臟疾病進(jìn)展為終末期肝硬化的患者，應(yīng)考慮肝移植。有研究顯示，GD患者肝移植術(shù)后10年肝臟中并未發(fā)現(xiàn)GD相關(guān)病理學(xué)證據(jù)。
7 小結(jié)與展望
在臨床上遇到門(mén)靜脈高壓癥患者時(shí)，在優(yōu)先考慮常見(jiàn)病的同時(shí)，也不應(yīng)遺漏少見(jiàn)、罕見(jiàn)疾病。在病因治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)積極研究 “新型”藥物對(duì)降低門(mén)靜脈壓力的作用，如他汀類(lèi)、抑制血管生成的藥物、抗凝劑、一氧化氮供體的臨床效果。此外，還應(yīng)建立良好的長(zhǎng)期隨訪系統(tǒng)，以不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)各種診斷和治療方案的臨床價(jià)值。
引證本文：王宇, 王民, 歐曉娟, 等. 少見(jiàn)、罕見(jiàn)疾病所致門(mén)靜脈高壓癥的診斷與治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(1): 29-32.
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