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徐航飛, 丁惠國

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

肝（竇）前型非肝硬化門靜脈高壓癥（NCPH）是一組預(yù)后可能較好、病因少見或復(fù)雜的門靜脈系統(tǒng)或全身性疾病，肝臟功能基本正常、肝靜脈壓力梯度（HVPG）正常或輕度增加為特征，以門靜脈高壓癥為突出臨床表現(xiàn)，極易誤診為肝硬化門靜脈高壓癥。該組疾病病理學(xué)缺乏特異性，同一肝臟組織可出現(xiàn)多種病理重疊表現(xiàn)，其臨床分類及疾病命名仍存在爭議，肝臟病理是排除肝硬化門靜脈高壓癥的金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)門靜脈血流受阻的解剖位點(diǎn)，肝前性NCPH可分為竇前型和肝前型，常見疾病及其門靜脈血液動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)見表1。特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓癥（INCPH）和肝外門靜脈阻塞（EHPVO）是肝前性NCPH常見類型。與肝硬化門靜脈高壓癥相比，肝前性NCPH患者食管胃曲張靜脈出血和脾腫大是最常見的表現(xiàn)，黃疸、肝性腦病等并發(fā)癥較為少見，預(yù)后均較好。

在肝前性NCPH復(fù)雜病因中，本文“以點(diǎn)帶面”，重點(diǎn)概述先天性肝纖維化、INCPH、肝內(nèi)動(dòng)靜脈瘺、EHPVO、門靜脈血栓（PVT)臨床診治的現(xiàn)狀及面臨的困境。

1  先天性肝纖維化（CHF）

CHF是一種編碼纖維囊蛋白（FPC）的常染色體隱性多囊性腎病基因突變引起的遺傳性疾病，其特征在于膽管發(fā)育不全，進(jìn)行性肝臟纖維化、門靜脈高壓癥為主要表現(xiàn)，大部分患者可伴Caroli綜合征（CS）或遺傳性多囊腎病，包括常染色體顯性遺傳性多囊腎病和常染色體隱性遺傳性多囊腎病，50%患者因門靜脈高壓癥食管胃靜脈曲張出血（EVB）死亡，肝功能衰竭罕見。

1.1  發(fā)病機(jī)制及病理

CHF本質(zhì)是小葉間膽管發(fā)育障礙的常染色體隱性遺傳病，其肝組織學(xué)特征為膽管板畸形及膽管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)重塑，肝內(nèi)門靜脈分支異常和門靜脈進(jìn)行性纖維化。約1/4先天性肝纖維化與CS相關(guān)，迄今，CHF/ CS分離的突變基因仍不清楚。CHF/CS可伴有腎纖毛?。ㄔl(fā)性纖毛紊亂），如多發(fā)性腎囊腫、慢性腎小管間質(zhì)?。ㄈ缒I結(jié)核）。由于編碼FPC的基因缺陷，導(dǎo)致細(xì)胞FPC減少，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)功能障礙。近來研究證明，在FPC缺陷的膽管細(xì)胞中，β-連環(huán)蛋白和IL-1β負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3依賴性CXCL10的分泌。但是，由于這些疾病之間存在巨大的遺傳和表型重疊，目前尚無基于基因的分類。

1.2  臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

CHF主要臨床表現(xiàn)為門靜脈高壓癥。合并CS時(shí)伴反復(fù)發(fā)作的上腹痛、黃疸、發(fā)熱等，合并多囊腎者出現(xiàn)尿毒癥，肝性腦病以及肝功能衰竭非常少見。肺動(dòng)脈高壓和血管分流也很少見?；颊吒文[大而質(zhì)地堅(jiān)硬，常伴隨肝腎囊性疾病，但肝功能代償良好。

1.3  診斷與鑒別

肝腎纖維囊性病病史、家族史、門靜脈高壓癥表現(xiàn)，超聲檢查肝腎多發(fā)囊腫；應(yīng)用磁共振胰膽管造影檢查肝內(nèi)膽管擴(kuò)張；肝臟病理及基因檢測可明確診斷。CHF常誤診為肝硬化門靜脈高壓癥。目前尚不清楚HVPG及肝硬度測定是否有鑒別診斷價(jià)值，合并終末期腎病患者需考慮行肝腎聯(lián)合移植術(shù)。

2  特發(fā)性非肝硬化門靜脈高壓癥（INCPH）

INCPH病因不明，以中小分支門靜脈閉塞性纖維化、硬化為病理學(xué)特征，以竇前型門靜脈高壓癥為臨床特點(diǎn)，同一肝臟病理標(biāo)本可出現(xiàn)多種病理重疊表現(xiàn)，因此又稱非硬化性門靜脈纖維化、肝內(nèi)門靜脈硬化、原發(fā)性門靜脈高壓癥、閉塞性門靜脈病等。意大利病理學(xué)家Banti于1882年首先描述，稱為Banti綜合征；1965年Mikkelsen稱之為肝內(nèi)門靜脈硬化；1967年Boyer首次提出了特發(fā)性門靜脈高壓癥的概念；1969年印度學(xué)者將之命名為非肝硬化性門靜脈纖維化。近幾年來，Baveno Ⅵ、歐洲肝病學(xué)會(huì)、亞太肝病學(xué)會(huì)發(fā)布了INCPH相關(guān)診治指南，對規(guī)范診斷名稱與開展多中心研究具有推動(dòng)作用。

2.1  病因及發(fā)病機(jī)制

病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來的研究顯示，腸道細(xì)菌引起門靜脈系統(tǒng)的持續(xù)感染、免疫紊亂或自身免疫反應(yīng)以及遺傳因素等可能與INCPH的發(fā)生相關(guān)。

INCPH病因可以分為5類：（1）免疫紊亂，包括免疫缺陷綜合征，如HIV相關(guān)INCPH；（2）慢性感染；（3）暴露于藥物或毒素（例如硫唑嘌呤、6-硫鳥嘌呤、砷）；（4）遺傳傾向；（5）高凝狀態(tài)。

INCPH患者肝臟病理無特征性的組織學(xué)表現(xiàn)，常見形態(tài)學(xué)表現(xiàn)包括：閉塞性門靜脈?。ü芮华M窄或小門靜脈分支閉塞伴有密集的彈性纖維沉積）最常見，門靜脈分支血管增加；擴(kuò)張的門靜脈分支疝入周圍實(shí)質(zhì)（門靜脈分流血管）；竇狀隙擴(kuò)張；門周或竇周的纖維化。肝臟萎縮，但肝小葉結(jié)構(gòu)正常，無明顯的肝細(xì)胞變性或壞死，無假小葉形成。

2.2  臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

80%~90％患者以EVB為首發(fā)表現(xiàn)。與肝硬化門靜脈高壓癥相比，INCPH患者食管靜脈曲張（90％vs 70％）、胃底靜脈曲張（食管胃靜脈曲張1型和2型）（31%~44％ vs 22％）、直腸靜脈曲張（89% vs 56％）多見，脾大常見，而門靜脈高壓胃?。?.4% vs 10.9％）少見。無靜脈曲張INCPH患者中，1、2、5年靜脈曲張發(fā)生率分別為10％、20％和65％。有靜脈曲張的INCPH患者中，1、2、5年靜脈曲張出血發(fā)生率分別為13％、35％和44％。EVB發(fā)生頻率可能較肝硬化門靜脈高壓癥患者更高。在成功處理EVB后，2、5年存活率近100%。

2.3  診斷與鑒別

INCPH診斷是基于臨床特征和排除任何其他原因的門靜脈高壓癥，肝臟病理是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。多普勒彩色超聲肝體積和回聲正常，門靜脈管壁增厚（＞3 mm）、分支突然狹窄、閉塞性血栓形成或切斷呈現(xiàn) “枯樹”樣外觀。增強(qiáng)CT下可看到局灶性結(jié)節(jié)性增生、灌注異常和自發(fā)分流（臍旁和胃腎上腺）。此外，INCPH患者的脾/肝硬度比值明顯高于肝硬化患者。在臨床上，INCPH患者通常被誤診為肝硬化。Baveno Ⅵ、歐洲肝病學(xué)會(huì)、亞太肝病學(xué)會(huì)強(qiáng)調(diào)，診斷INCPH時(shí)必須肝活組織檢查排除肝硬化。

3  肝內(nèi)動(dòng)-靜脈瘺

肝內(nèi)動(dòng)-靜脈瘺是指肝動(dòng)脈與門靜脈或肝靜脈之間存在異常分流通道，或兩者管壁缺損而形成的瘺，其中肝動(dòng)脈-門靜脈瘺的發(fā)生率明顯高于肝動(dòng)脈-肝靜脈瘺。本病多為先天血管發(fā)育異常所致，肝動(dòng)脈-門靜脈瘺還可繼發(fā)于肝臟創(chuàng)傷、醫(yī)源性操作（如經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術(shù)等）、原發(fā)性肝癌等。原發(fā)性肝癌患者中肝內(nèi)動(dòng)靜脈瘺的發(fā)生率為10%～63%。肝動(dòng)脈-門靜脈瘺發(fā)生后，門靜脈血流量顯著增加，門靜脈壓力增高，可出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)開放、腹水、胸水等門靜脈高壓癥的表現(xiàn)，同時(shí)也會(huì)引起腸系膜上動(dòng)脈竊血現(xiàn)象。

3.1  臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

肝動(dòng)脈-門靜脈瘺患者多以EVB或腹水為首發(fā)癥狀?？梢姼文[大、脾腫大，右上腹可聞及連續(xù)性雜音或觸及震顫。

3.2  診斷與鑒別

彩色多普勒超聲和選擇性血管造影可顯示病變的血管結(jié)構(gòu)和異常血流。肝動(dòng)脈造影可發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈期的伴行門靜脈“雙軌征”，門靜脈主干造影劑充盈，影像學(xué)檢查可確診本病。與肝血管內(nèi)皮瘤鑒別，其多為先天性，常見于嬰兒，多為良性。常伴有其他器官的血管瘤，皮膚血管約占50%。HVPG及肝彈性測定是否能鑒別肝內(nèi)動(dòng)-靜脈瘺與其他類型NCPH，尚無臨床證據(jù)。

4  肝外門靜脈阻塞（EHPVO）

EHPVO被認(rèn)為是“肝血管性疾病”，其特征是肝外門靜脈阻塞伴有或不伴有肝內(nèi)門靜脈分支、脾臟或腸系膜上靜脈的栓塞，而肝功能保持較好，常在兒童期發(fā)病。EHPVO是兒童門靜脈高壓癥（占54％）和上消化道出血（占68%~84％）的主要原因。在西方，成人PVT是非肝硬化非腫瘤性EHPVO患者的常見原因。值得注意的是，繼發(fā)于肝硬化或肝細(xì)胞癌發(fā)生的肝內(nèi)門靜脈血栓不屬于EHPVO。此外，EHPVO不包括脾靜脈或腸系膜上靜脈孤立性閉塞。

4.1  病因及發(fā)病機(jī)理

EHPVO易感因素可分為血管腔內(nèi)（血栓前狀態(tài)），血管壁（損傷、炎癥、浸潤）或血管外。少數(shù)患者繼發(fā)于門靜脈狹窄、閉鎖或發(fā)育不全等異常。兒童與成人的病因不同，70％兒童EHPVO是特發(fā)性的，亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏癥（C677T）和凝血酶原基因突變（G20201A）也常見；成人常見原因是原發(fā)性骨髓增生性疾?。∕PD）（有或無JAK2突變）與PVT。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PVT患者中MPD和JAK2突變的患病率分別為31.5％和27.7％，而在非惡性非肝硬化PVT患者中，口服避孕藥、凝血酶原基因突變分別占50％、7％左右。其他原因包括胰腺炎、肝膿腫、門靜脈炎、臍靜脈插管術(shù)、門靜脈周圍手術(shù)（脾切除術(shù)、膽囊切除術(shù)、Billroth-Ⅱ手術(shù)）和胰十二指腸惡性腫瘤。

4.2  臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

EHPVO不同病因，其發(fā)病年齡呈雙峰樣表現(xiàn)。早期PVT通常無法識(shí)別，血栓逐漸進(jìn)展。6~20 d內(nèi)，門靜脈周圍形成多個(gè)向肝生長的側(cè)支并發(fā)展為海綿狀血管。繼發(fā)于臍靜脈插管術(shù)、臍靜脈炎或圍產(chǎn)期事件的患兒通常3歲左右發(fā)病，而特發(fā)性或腹腔內(nèi)感染多在8歲以后發(fā)病。EVB（49%~85％）和脾腫大（63%~88％）為最常見表現(xiàn)。與肝硬化門靜脈高壓癥患者相比，食管、胃和直腸靜脈曲張常見（90％ vs 70％, 44％ vs 22％, 89％ vs 56％），特別是孤立的胃靜脈曲張高達(dá)6％；而門靜脈高壓性胃病則較少見（5％ vs 11％）。

大約4％兒童和25％成人EHPVO表現(xiàn)腹水。30%~50%患兒消瘦和生長遲緩，EHPVO患兒生活質(zhì)量較差。門靜脈高壓性膽?。≒B）增加，包括肝外和肝內(nèi)膽管及膽囊壁異常，與肝硬化和INCPH相比，PB發(fā)病率高達(dá)80%~100％，左側(cè)肝膽管病變更常見。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影和磁共振胰膽管造影檢查表現(xiàn)為膽管壁凹凸不平、局灶性的狹窄、結(jié)節(jié)狀擴(kuò)張、膽石癥等。盡管62%~95% EHPVO患者PB無癥狀，但是長期肝臟血液供應(yīng)減少引起肝細(xì)胞功能減退，導(dǎo)致肝功能衰竭和頑固性腹水。未及時(shí)治療PB會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性膽汁性肝硬化。

4.3  診斷要點(diǎn)

Baveno Ⅵ共識(shí)，即無肝硬化或慢性肝病特征的情況下，多普勒超聲檢查診斷EHPVO的敏感度、特異度均超過95％。INCPH好發(fā)于年輕人或中年婦女，而EHPVO多發(fā)于兒童。HVPG及肝彈性測定具有較好的鑒別診斷價(jià)值。EHPVO需要關(guān)注膽管病變、生長遲緩。

5  門靜脈血栓形成（PVT）

PVT是指各種原因?qū)е麻T靜脈主干和(或)門靜脈左右分支，伴或不伴腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈、脾靜脈的血栓，認(rèn)為是肝血管疾病?？砂l(fā)生于任何年齡，多見肝硬化或惡性腫瘤患者。

5.1  病因及發(fā)生機(jī)制

PVT的病因很復(fù)雜,25%～30%成人PVT繼發(fā)于肝硬化或肝癌；嬰幼兒PVT多繼發(fā)于先天性門靜脈閉鎖、臍靜脈炎、闌尾炎等，常進(jìn)展為EHPVO。急性PVT最常見的病因?yàn)榫植扛腥?、全身炎癥反應(yīng)綜合征，少見病因?yàn)楦共渴中g(shù)與創(chuàng)傷、炎癥性腸病（Crohn′s?。┑?。慢性PVT常見原因是肝硬化及惡性腫瘤，其次為先天性靜脈畸形、遺傳性凝血功能障礙，如不伴MPD的JAK2基因突變。不同原因PVT形成的機(jī)制不同，主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或畸形、血流緩慢及高凝狀態(tài)。在高凝狀態(tài)的患者中，30.5%的患者合并MPD。通過檢測JAK2V617F基因位點(diǎn)突變，MPD診斷率提高了20%，70% MPD患者首發(fā)表現(xiàn)是PVT。世界衛(wèi)生組織建議將JAK2基因突變作為MPD主要診斷標(biāo)準(zhǔn)。在亞洲，非肝硬化非肝癌PVT患者JAK2突變率為24%~266%，而肝硬化PVT患者JAK2突變率為1.4%。

5.2  臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

PVT病因、急慢性、閉塞程度及部位不同，臨床表現(xiàn)差別較大。急性PVT臨床較少見，大部分患者無肝硬化基礎(chǔ)，主要特征是急性腹痛伴全身炎癥反應(yīng)綜合征，腹痛特點(diǎn)為癥狀與體征不符合。脾臟常迅速腫大，出現(xiàn)急性門靜脈高壓，導(dǎo)致難以控制的EVB和腹水。如不能及時(shí)得到正確的診治，病死率高達(dá)60%。慢性PVT臨床較常見于失代償期肝硬化或肝癌及脾切除術(shù)后患者，常被原發(fā)疾病掩蓋，少部分患者出現(xiàn)不規(guī)則發(fā)熱。

目前PVT分級(jí)為：（1）Ⅰ級(jí)：門靜脈主干血栓＜50%或微血栓，不伴有腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈、脾靜脈的血栓。大部分患者無明顯臨床表現(xiàn)，或輕微非特異性癥狀。（2）Ⅱ級(jí)：門靜脈主干血栓＞50%，不伴有或微小腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈、脾靜脈的血栓。多數(shù)患者表現(xiàn)為門靜脈高壓癥。（3）Ⅲ級(jí)：門靜脈主干完全閉塞，伴有腸系膜遠(yuǎn)端血栓形成。（4）Ⅳ級(jí)：門靜脈主干完全閉塞，伴有腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈的血栓。腸系膜靜脈血栓形成無特征性的表現(xiàn)，腹痛是最早出現(xiàn)的癥狀。腹痛多為局限性，間歇性絞痛，50%患者有消化道癥狀。脾靜脈血栓形成表現(xiàn)為脾臟常迅速增大，脾區(qū)痛或發(fā)熱。（5）V級(jí)：門靜脈海綿樣變性。

5.3  診斷要點(diǎn)

彩色超聲多普勒、肝彈性測定、增強(qiáng)CT或磁共振血管造影術(shù)、門靜脈直接或間接造影可明確診斷。磁共振血管造影術(shù)對于門靜脈系統(tǒng)評價(jià)更準(zhǔn)確，敏感度和特異度高。

6  臨床面臨的主要困境

6.1  臨床分類與疾病命名爭議

不同疾病或病因?qū)е碌母危ǜ]）前型NCPH臨床表現(xiàn)相似，但是臨床診斷與治療仍存在一些差異。因此，這組“殊途同歸”少見病因的肝（竇）前型NCPH，臨床分類及疾病命名值得討論，統(tǒng)一疾病命名以便開展多中心臨床相關(guān)研究。

6.2  治療困境  

肝（竇）前型NCPH治療的核心是處理門靜脈高壓癥相關(guān)并發(fā)癥，遵循當(dāng)前肝硬化門靜脈高壓癥診治的相關(guān)指南，但是證據(jù)局限于小樣本病例報(bào)告或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，缺乏高質(zhì)量、前瞻性、大樣本臨床研究數(shù)據(jù)。肝（竇）前型NCPH患者的預(yù)后與病因及Child-Pugh分級(jí)密切相關(guān)。因此，及時(shí)有效的病因治療，可使少數(shù)肝（竇）前型NCPH患者相關(guān)并發(fā)癥完全緩解，如急性PVT早期靜脈低分子肝素和口服抗凝藥物治療，可使80%以上患者門靜脈完全再通。肝動(dòng)脈-肝靜脈瘺可行外科手術(shù)切除部分肝臟或放射介入栓塞治療，淋巴瘤患者可行全身化療等。與肝硬化門靜脈高壓癥患者比較，NCPH患者肝儲(chǔ)備功能較好，肝移植應(yīng)該特別慎重，特別是肝外型NCPH患者。藥物或內(nèi)鏡治療無效的竇前型NCPH患者，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)可優(yōu)先選擇，但技術(shù)要求高，操作難度大，肝性腦病的發(fā)生率仍較高。因此，非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)與內(nèi)鏡仍是肝（竇）前型NCPH患者主要的治療手段。

6.2.1  非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）

盡管指南推薦NSBB（包括心得安和卡維地洛）一級(jí)/二級(jí)預(yù)防肝（竇）前型NCPH患者EVB，但證據(jù)非常有限，且長期大劑量應(yīng)用NSBB，也存在相關(guān)不良事件。Zampino等分析了130例肝硬化患者，認(rèn)為NSBB是PVT的危險(xiǎn)因素。Sorensen等報(bào)告小樣本竇前型NCPH 患者應(yīng)用大劑量NSBB，50%患者HVPG下降＞基線10%，而下降基線20%僅占25%。肝前型NCPH患者大多數(shù)HVPG正常，如何監(jiān)測NSBB的應(yīng)答反應(yīng)是臨床面臨的主要挑戰(zhàn)。

6.2.2  內(nèi)鏡治療

Spaander等較早報(bào)道 27例NCPH 合并EVB患者241次內(nèi)鏡治療的效果，1、5年累計(jì)再出血率23%(95%可信區(qū)間: 0~24%)、37%(95%可信區(qū)間： 43%~83%)，廣泛脾靜脈血栓及胃底靜脈曲張患者再出血風(fēng)險(xiǎn)增加5倍。5、10年生存率分別為100%、62%。因此，內(nèi)鏡治療肝前性NCPH合并EVB安全有效，特別是內(nèi)鏡多環(huán)套扎治療，是NCPH主要治療手段，PVT或門靜脈海綿樣變性并非是內(nèi)鏡治療的禁忌證。