肝腎綜合征（HRS）是晚期肝硬化患者功能性腎衰竭的一種形式。由于全身和內(nèi)臟動脈血管舒張、腎血管收縮，進而導(dǎo)致腎灌注和腎小球濾過率（GFR）降低。據(jù)報道，35%~40%終末期肝病合并腹水患者最終可能發(fā)生HRS，在未經(jīng)治療的患者中，Ⅰ型HRS的中位生存期為2周，Ⅱ型HRS的平均生存期為4~6個月。目前，肝移植是唯一有效的根治方法。
2015年，國際腹水俱樂部（ICA）提出急性腎損傷（AKI）的概念，在此基礎(chǔ)上修訂了HRS的診斷標準和治療指南，HRS-AKI的診斷標準包括：
（1）肝硬化和腹水診斷明確；（2）符合ICA-AKI診斷標準（表1）；（3）停用利尿劑并輸注白蛋白（1 g/kg）2 d無效；（4）無休克；（5）目前或近期未使用腎毒性藥物；（6）無蛋白尿（尿蛋白≤500 mg/d）、無微量血尿（≤50個RBC/高倍視野），腎臟超聲檢查正常。HRS的分類：Ⅰ型（快速進展性腎功能衰竭），即2周內(nèi)血清肌酐（SCr）水平成倍升高，達到2.5 mg/dl以上或肌酐清除率下降1/2，甚至20 ml/min以下；Ⅱ型（穩(wěn)定、緩慢進展的中度腎功能衰竭），SCr＞1.5 mg/dl，常存在難治性腹水。
目前，HRS的診斷主要依賴于SCr水平變化，但Scr易受性別、年齡、體質(zhì)量、種族等因素影響，且有研究認為腎小球的儲備和代償能力較強，只有當(dāng)GFR下降1/2時，血清SCr才會出現(xiàn)反應(yīng)性升高。此外，目前尚無HRS的特異性生物學(xué)標志物，HRS的診斷需排除其他腎損傷因素，屬于排除性診斷。因此，尋找一種能夠早期診斷HRS，且敏感度、特異度均較高的生物學(xué)標志物成為當(dāng)下研究的熱點。
中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)
NGAL屬于人脂質(zhì)蛋白超家族成員，首次發(fā)現(xiàn)于中性粒細胞的特定顆粒內(nèi)，以3種不同的形式存在：相對分子質(zhì)量為25 kD的單體、 45 kD的同型二聚體以及135 kD的異源二聚體。生理狀態(tài)下，肺、腸、前列腺、腎等的上皮細胞、中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞、脂肪細胞可以低水平表達NGAL（約20 ng/ml）。
當(dāng)各種刺激引起上皮損傷時，尿NGAL的表達增加。尿NGAL是眾多腎小管損傷標志物中最早出現(xiàn)的指標，可在腎損傷發(fā)生后2~4 h 升高，6~12 h達到峰值，持續(xù)5 d。同時，尿NGAL具有較高的敏感度和特異度，且不受體液減少或利尿劑影響，是目前診斷腎損傷最敏感的指標。趙煒研究認為尿NGAL的升高水平不僅可以反映腎損傷程度，還與肝硬化AKI分級呈正相關(guān)。
新近研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的肝內(nèi)NGAL表達增加，并發(fā)肝細胞癌時血清NGAL表達水平進一步增加。因此，認為血清NGAL水平升高可以預(yù)測肝硬化，并可作為慢性肝病合并肝癌患者生存的預(yù)后指標。Firu等認為肝硬化患者血清NGAL與尿NGAL水平相關(guān)，因此血清NGAL/尿NGAL比值能夠更為有效地反映腎損傷情況。
綜上所述，血清、尿NGAL是預(yù)測HRS發(fā)生和影響預(yù)后的重要因素，檢測血清、尿NGAL對肝硬化腎損傷的早期診斷、預(yù)后評估具有確切意義。
腎損傷分子（KIM）1
KIM-1 是一種分子量為38.7 kD的Ⅰ型跨膜糖蛋白，主要在嚙齒動物和人腎臟近端小管細胞中低水平表達。在大鼠腎臟缺血再灌注損傷及藥物誘導(dǎo)的AKI模型中，其表達明顯上調(diào)。在成年男性中，KIM-1水平隨年齡的增長逐漸升高，正常情況下血清KIM-1水平極低，腎損傷時尿KIM-1表達增加，部分滲入腎小球基底膜進入血循環(huán)，導(dǎo)致血清、尿KIM-1水平明顯升高。 KIM-1參與腎損傷再修復(fù)的全過程，在SCr升高之前，尿KIM-1的表達已開始上調(diào)，且升高幅度與腎損傷程度呈正相關(guān)，與腎功能呈負相關(guān)，可作為腎小管損傷和修復(fù)過程的通用生物學(xué)標志物，并有助于腎前性氮質(zhì)血癥及腎小管損傷的鑒別診斷。
國外一項大型臨床研究表明，KIM-1的組織學(xué)表達與纖維化和炎癥相關(guān)，尿KIM-1可以反映組織中的KIM-1水平，并與腎小管間質(zhì)炎癥和腎功能有關(guān)，表明尿KIM-1不僅是急性腎近端腎小管損傷的生物學(xué)標志物，也是腎小管間質(zhì)慢性炎癥和纖維化的標志物。因此，如果肝硬化患者長期持續(xù)表達KIM-1，則后期腎纖維化、慢性腎衰竭的發(fā)生機率較高。
近期研究認為肝硬化患者在腎臟早期即存在輕微的病理變化，例如腎小球基質(zhì)纖維化、基底膜增厚、間質(zhì)細胞增生、毛細血管壁增厚、腎小球硬化等光鏡下改變，活組織檢查發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肝硬化患者存在不同程度的腎小球、腎血管和腎小管-間質(zhì)病變。因此，血清、尿KIM-1是肝硬化早期腎損傷診斷與預(yù)后評估的的理想指標。
白細胞介素18（IL-18）
IL-18也稱IFNγ誘導(dǎo)因子，是一種高度多效性的PRO-Th1細胞因子，能夠明顯增強先天性、后天性免疫反應(yīng)。骨髓中的巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞和實質(zhì)腎細胞（腎小管上皮細胞、足細胞和系膜細胞）均可表達IL-18。作為一項促炎因子，IL-18可促進Th1細胞活化，產(chǎn)生IFNγ、TNFα等炎癥介質(zhì)，增加自然殺傷細胞（NK細胞）和NK T淋巴細胞的細胞毒活性，誘導(dǎo)IgE產(chǎn)生和同型轉(zhuǎn)換。
目前已證實IL-18參與了肝硬化的發(fā)生及演變，其升高水平與肝臟病變嚴重程度相關(guān)。尿NGAL被認為是預(yù)測肝硬化腎損傷最理想的標志物，其次為IL-18，二者均有助于AKI和ATN的鑒別診斷。IL-18作為腎功能標志物具有良好優(yōu)勢，但同時作為炎癥標志物，其對腎損傷的診斷不適用于所有病理情況。
N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）
NAG是一種分子量為14 KDa的溶酶體酸性溶解酶，存在于所有組織中，以前列腺和近曲腎小管上皮含量最高。NAG具有多種同工酶，最常見的是A型和B型，腎損傷時主要是B型NAG升高。由于分子量大，正常情況下NAG不經(jīng)腎小球濾過，因此尿NAG主要來自近曲小管上皮細胞。當(dāng)腎小管損傷時，細胞內(nèi)的溶酶體釋放，進而導(dǎo)致尿NAG水平升高。
有研究證實尿NAG水平升高早于血肌酐，且升高程度可反映腎小管損傷程度，可作為判斷早期腎損傷的生物學(xué)標志物，目前多用于診斷各種藥物、環(huán)境毒物、造影劑引起的毒性和缺血性急性腎小管損傷的早期診斷。有研究證實尿NAG水平在健康組、肝硬化組、肝硬化失代償期組間逐漸增加，提示在肝硬化代償期即存在腎小管損傷，尿NAG可作為診斷亞臨床HRS的標志物。
但在診斷AKI方面，NAG不如NGAL、IL-18、KIM-1；在預(yù)測慢性腎臟病進展方面，不如NGAL、KIM-1。值得注意的是，在尿路感染、尿路梗阻、腎小球性疾病中，尿NAG水平亦會增加。因此，尿NAG可作為肝硬化腎損傷的早期檢測標志物，但敏感度、特異度不高。
胱抑素C （Cys-C）
Cys-C又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種含122個氨基酸的小分子非糖基化堿性蛋白，廣泛存在于體液中，腦脊液中濃度最高，尿液中最低。Cys-C不受性別、年齡、體質(zhì)量、飲食、炎性反應(yīng)等因素的影響，在血清中水平較為穩(wěn)定，腎臟代謝是唯一的清除途徑，因此被認為是監(jiān)測腎損傷（尤其是早期腎損傷）的敏感指標。研究表明肝硬化合并腹水患者在Cr、尿素升高之前即存在血流動力學(xué)改變及早期腎損傷，相較于Cr、尿素，Cys-C能夠靈敏地反映早期腎損傷，可作為診斷亞臨床HRS的指標。
但也有研究證實，慢性乙型肝炎（CHB）具有促發(fā)Cys-C的因素，導(dǎo)致Cys-C水平上調(diào)，因此基于正常人的Cys-C參考范圍已不能準確評估 CHB患者的GFR，需要重新評估肝病患者的Cys-C參考值范圍。
雖然目前關(guān)于Cys-C在診斷肝硬化腎損傷的研究中爭議較多，但毋庸置疑的是，在檢測腎損傷方面Cys-C是較Cr更為理想的標志物，Cys-C估算的 GFR較Cr估算的GFR有效性更高。
肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）
L-FABP是一種相對分子質(zhì)量為14 kD的脂肪酸結(jié)合蛋白，在肝臟、小腸、腎臟等器官中均有表達，在不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸、膽固醇、膽汁酸等轉(zhuǎn)運過程中扮演重要角色。主要分布在肝臟、腸道及腎臟近曲小管，在缺血或藥物性腎損傷時，L- FABP的表達上升并隨尿液排出體外，其排泄水平可以反映腎小管損傷程度。
雖然L-FABP在AKI中的研究較多，但其是否適用于肝病患者一直存在爭議。L-FABP是一種內(nèi)源性細胞保護劑，可最大限度減少氧化應(yīng)激造成的細胞損傷，在肝炎、肝硬化、腎損傷中其表達上調(diào)可發(fā)揮保護作用。既往研究認為肝病患者尿L-FABP水平與正常人群相似，因此尿L-FABP可作為檢測肝硬化腎損傷的理想標志物。
但新近研究已證實在肝炎、肝硬化、肝性腦病患者中，血清、尿L-FABP表達水平均升高，且尿L-FABP水平與AST、ALT、Cr和GGT呈正相關(guān)，提示血清、尿L-FABP可作為診斷肝損傷的生物標記物，然而在檢測肝硬化早期腎功能不全方面優(yōu)勢不明顯。
β2微球蛋白（β2-MG）
β2-MG是由 100 個氨基酸殘基組成的單鏈多肽低分子蛋白，由腎小球自由濾過，99%被近端腎小管重吸收，降解為氨基酸，尿中排出甚少，不會以原形重吸收入血 。尿β2-MG的排泄不受年齡、性別、肌肉組織等因素的影響，并可區(qū)分腎前性氮質(zhì)血癥和腎小管壞死，是公認的腎小管損傷檢測指標。
目前，多數(shù)學(xué)者將其視為腎損傷的輔助檢測指標，主張聯(lián)合其他生物標記物或影像學(xué)檢查，以提高其診斷價值。不同于以往的認識，Shin等研究認為，尿β2-MG可能是腎小球而非腎小管的生物學(xué)標志物，但該結(jié)論僅為動物模型病理檢查結(jié)果，尚未在人類中加以驗證。
引證本文：陳蘭蘭, 韓文, 劉京京, 等. 肝腎綜合征早期生物學(xué)標志物的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(11): 2448-2452.
