膽管癌（cholangiocarcinoma,CCA）是來(lái)源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，有報(bào)道認(rèn)為感染是一種相關(guān)因素，有關(guān)患者和動(dòng)物模型的研究表明，螺旋桿菌感染就是其中之一。
螺旋桿菌的分類(lèi)
肝螺旋桿菌
肝螺旋桿菌是一種螺旋形的革蘭陰性厭氧菌，生長(zhǎng)在37 ℃的環(huán)境中，長(zhǎng)約1.5~5 μm，能夠耐受較高的硝酸鹽濃度，耐頭孢菌素但對(duì)甲硝唑敏感。為了能夠在膽管內(nèi)高滲環(huán)境中生存，具有耐膽鹽的特征，以及過(guò)氧化酶、觸酶及尿素酶活性。肝螺旋桿菌所表達(dá)的基因使其能夠在高滲透壓及高膽鹽的惡劣環(huán)境中生存，缺乏在胃內(nèi)定植基因的表達(dá)，但可表達(dá)空腸彎曲菌類(lèi)似基因并定植于腸道其他地方。
膽螺旋桿菌
膽螺旋桿菌是一種微需氧的，無(wú)孢子的，侵襲性較強(qiáng)的螺旋形細(xì)菌。其寬度0.5 nm，長(zhǎng)度4~5 nm。起初是從肝炎小鼠的結(jié)腸隱窩、盲腸、膽汁及肝臟中分離出來(lái)的，正因?yàn)槲匆?jiàn)于胃中，因此也叫做非胃型螺旋桿菌。
螺旋桿菌與肝膽腫瘤的關(guān)系
目前在膽道系統(tǒng)中成功分離出不同的螺旋桿菌系統(tǒng)，被認(rèn)為是引起膽道惡性及良性疾病的因素。一項(xiàng)對(duì)1998-2011年發(fā)表的18篇系統(tǒng)性回顧研究的Meta分析表明，在膽系結(jié)石患者中，HP感染的發(fā)病率明顯增高。另一些研究表明在慢性肝病人群中，HP的患病率明顯升高，并在這些患者血清中發(fā)現(xiàn)HP抗體的濃度明顯升高。
研究顯示，慢性肝病通常伴有腸道菌群紊亂及細(xì)菌移位，而肝臟的慢性炎癥及纖維化可促進(jìn)肝臟癌變，因此認(rèn)為腸道菌群在HCC的發(fā)生及進(jìn)展中起了重要作用。另有多項(xiàng)研究也證實(shí)，HP與膽道腫瘤有關(guān)，且提示螺旋桿菌可定植肝癌患者的肝組織。
螺旋桿菌誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的作用機(jī)制
誘導(dǎo)慢性炎癥促進(jìn)腫瘤發(fā)生
類(lèi)似于HP，肝螺旋桿菌可以在其宿主內(nèi)持續(xù)性感染引起慢性炎癥，可能是引起腫瘤進(jìn)展及致死的主要危險(xiǎn)因素。NOD2基因敲除小鼠的糞便中存在螺旋桿菌的時(shí)間比野生型小鼠更長(zhǎng)，并且在末端回腸檢測(cè)的肝螺旋桿菌數(shù)更多，證實(shí)了NOD2存在保護(hù)宿主免受細(xì)菌腸道定植的機(jī)制。
然而，不管是野生型還是NOD2基因敲除小鼠都沒(méi)有檢測(cè)出腸道病理改變。相反，表現(xiàn)出免疫功能改變的小鼠盲結(jié)腸炎/結(jié)腸炎的病變可加重，引起直腸脫垂，體質(zhì)量減輕，甚至死亡。
當(dāng)小鼠飼養(yǎng)在無(wú)特定病原體條件下，缺乏IL-10和肝螺旋桿菌感染會(huì)引起自發(fā)性結(jié)腸炎，但該癥狀不重，僅顯示對(duì)病原體引起的炎癥易感性增加。炎癥與胸腺-1相關(guān)因子有關(guān)，包括IFNγ和IL-17 mRNA在結(jié)腸中的表達(dá)水平升高。且通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肝螺旋桿菌感染的小鼠誘導(dǎo)輔助性T淋巴細(xì)胞1和17表現(xiàn)出受損的炎癥反應(yīng)或IL-10缺陷。
早期的研究表明，肝螺旋桿菌可誘導(dǎo)結(jié)腸炎發(fā)展為結(jié)腸癌，包括誘導(dǎo)腫瘤侵犯腹膜。重組活化的（RAG2 -/-）小鼠由于缺乏有功能的淋巴細(xì)胞，是慢性炎癥性腸病的典型模型。感染肝螺旋桿菌的（RAG2-/-）小鼠，隨著結(jié)腸壁NO的增加，其組織中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和誘導(dǎo)型NO合酶也相應(yīng)增加，日益嚴(yán)重的炎癥導(dǎo)致化生、增生、發(fā)育不良和癌癥。同時(shí)誘導(dǎo)型NO抑制劑可阻止NO產(chǎn)生，并廢止這種上皮病理和癌癥的發(fā)生。結(jié)腸中粒細(xì)胞譜系標(biāo)志（Gr-1）陽(yáng)性細(xì)胞的存在和TNFα的表達(dá)上調(diào)也同樣為增加誘導(dǎo)型NO合酶的表達(dá)和腫瘤的發(fā)展所需。而抗炎因子CD4+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和IL-10則可以下調(diào)TNFα與誘導(dǎo)型NO合酶的表達(dá)并抑制癌變。
這些結(jié)果證實(shí)了在螺旋桿菌感染模型中NO的增高和TNFα的表達(dá)在癌變中的重要作用。在小鼠盲腸和肝臟中，慢性肝螺旋桿菌感染的特征是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，通過(guò)破壞肝細(xì)胞或腸上皮細(xì)胞中的DNA來(lái)分泌促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的活性氧，提高8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷水平。促炎性細(xì)胞因子TNFα在該腫瘤模型中起著重要作用，參與了小鼠腸道、肝臟和其他部位的癌癥進(jìn)展。
干擾細(xì)胞傳導(dǎo)通路影響腫瘤發(fā)生
目前，多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)已證實(shí)螺旋桿菌感染與膽道疾病相關(guān)，認(rèn)為螺旋桿菌感染膽道并可致癌。盡管在人膽汁中已檢測(cè)出HP的DNA，但是其寄生定植的機(jī)制仍無(wú)法明確。在感染過(guò)程中，CagA毒力蛋白起到干擾細(xì)胞傳導(dǎo)通路的作用，宿主以細(xì)胞因子及其他炎癥介質(zhì)來(lái)對(duì)抗螺旋桿菌的抗原，最終引起癌變。然而，根據(jù)目前可用的證據(jù)，炎癥隨上皮細(xì)胞的增殖干擾細(xì)胞周期，通過(guò)改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)似乎是致癌最合理的解釋。
細(xì)胞致死膨脹毒素(CDT)的作用
CDT是一種多聚體，表達(dá)核酸酶活性，隨著肝螺旋桿菌感染，能促進(jìn)內(nèi)源性抗原暴露于免疫系統(tǒng)。CDT是一種能使細(xì)胞阻滯及擴(kuò)張的蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致細(xì)胞和細(xì)胞核擴(kuò)大，染色質(zhì)碎裂。這些CDT由3個(gè)亞基組成：催化亞基CdtB，顯示DNA酶樣活性；CdtA和CdtC，能與細(xì)胞膜結(jié)合并將CdtB傳遞到靶細(xì)胞。CdtB的核易位對(duì)宿主DNA的遺傳毒性效應(yīng)，觸發(fā)DNA修復(fù)級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，最終使細(xì)胞死亡。
最近研究表明，肝螺旋桿菌CDT在促進(jìn)肝炎進(jìn)展至惡性腫瘤過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，通過(guò)激活促炎因子NF-κb和肝細(xì)胞增殖引起不典型增生。說(shuō)明CDT在體內(nèi)能潛在致癌。胃定植的HP中，脲酶是一種重要的獨(dú)立因子，盡管目前其致病機(jī)制尚不清楚。雖然肝螺旋桿菌的脲酶表達(dá)要比PH低，但與其他尿素酶陽(yáng)性菌相比，其表達(dá)相對(duì)較高。
CCA的發(fā)生是一個(gè)多因素參與的病理生理過(guò)程，螺旋桿菌感染可能參與其發(fā)生、發(fā)展并扮演重要角色。我國(guó)是肝膽疾病多發(fā)的大國(guó)，又是螺旋桿菌流行地區(qū)，因此需要統(tǒng)一有效的研究方法，加強(qiáng)螺旋桿菌感染時(shí)炎癥因子、免疫因素、臨床病理和分子生物學(xué)等方面在CCA發(fā)病機(jī)制上的作用研究，明確發(fā)病機(jī)制和流行病學(xué)，通過(guò)早期檢查診斷降低膽道腫瘤的發(fā)生，改善與提高螺旋桿菌引起CCA的診治與預(yù)后。
聯(lián)系客服
