1肝硬化RA的新定義
ICA（1996）、EASL（2010）及AASLD（2012）推薦的肝硬化RA診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400 mg/d聯(lián)合呋塞米160 mg/d）和限鈉飲食（＜90 mmol/d，相當(dāng)于5 g/d NaCl）治療至少l周無應(yīng)答反應(yīng)或出現(xiàn)利尿劑相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝性腦病、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂及急慢性腎損傷。但僅以對利尿劑的治療反應(yīng)作為肝硬化RA的定義一直存在爭論，而且大劑量利尿藥物對肝硬化腎損傷的潛在風(fēng)險、電解質(zhì)紊亂明顯增加。近來臨床研究也證明，大劑量呋塞米應(yīng)用可導(dǎo)致明顯的利尿劑抵抗，影響其他利尿劑（如托伐普坦）的效果。早期臨床研究顯示，在腎功能正常的肝硬化腹水患者中，80%患者螺內(nèi)酯劑量150 mg/d、呋塞米劑量80 mg/d，具有明顯的利尿效果。因此，2017年“中國指南”肝硬化RA新診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）利尿劑（螺內(nèi)酯160 mg/d聯(lián)合呋塞米80 mg/d）至少l周或大量放腹水（LVP）（4000~6000 ml·d-1·次-1）2周無治療應(yīng)答反應(yīng)；（2）因利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥而限制利尿藥物劑量遞增。迄今，臨床如何界定短暫與持續(xù)性肝硬化RA仍不清楚。
2肝硬化RA治療“路線圖”
與EASL、AASLD推薦螺內(nèi)酯和呋塞米最大應(yīng)用劑量相比，按照“中國指南”肝硬化RA的新診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床中此類患者的比例可能稍有增加。隨著肝硬化腹水臨床管理新理念、新治療方法的應(yīng)用，仍然可以使大部分患者達到治療目標(biāo)，即腹水消失或基本控制。
合理限鹽與補鈉
約40%肝硬化腹水患者存在低鈉血癥，RA患者低鈉血癥更常見，其發(fā)生機制仍未闡明，可能與水鈉代謝異常密切相關(guān)。補鈉和限鹽一直是臨床治療肝硬化腹水爭論的問題。限鹽是指飲食中鈉攝入量不超過90 mmol/d，雖然有利于消退腹水，且10%~20%初發(fā)型腹水患者可明顯改善，減少腹水復(fù)發(fā)風(fēng)險。但是，長期限鹽會導(dǎo)致患者食欲下降及低鈉血癥，容易加重患者的營養(yǎng)失調(diào)。另一方面，血漿低鈉時反饋性引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性增強，限鹽越嚴(yán)格，RAAS活性越強，導(dǎo)致尿鈉排泄越少，腹水難控制，形成難以糾正的惡性循環(huán)。早期臨床研究也發(fā)現(xiàn)，影響螺內(nèi)酯和呋塞米利尿效果的主要因素是患者高血清腎素、醛固酮水平。因此，“中國指南”強調(diào)肝硬化RA患者需要合理限鹽。
收縮血管的活性藥物
肝硬化患者內(nèi)臟及外周血管擴張、過度激活RAAS及血管加壓素水平顯著增加，導(dǎo)致肝硬化患者水鈉代謝異常，在肝硬化RA的形成機制中具有更重要的作用。因此，肝硬化RA患者藥物治療的重要靶點是控制內(nèi)臟血管擴張，抑制RAAS及血管加壓素的活性。收縮血管的活性藥物包括特利加壓素、鹽酸米多君及腎上腺素。
來自歐洲的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素（4 mg/d）治療腎功能正常，且大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400 mg/d聯(lián)合呋塞米160 mg/d）治療無效的肝硬化RA，67.5%的患者有應(yīng)答反應(yīng)，其中約35%患者腹水減少至少2級。臨床研究發(fā)現(xiàn)，伴急性腎損傷-肝腎綜合征的肝硬化RA患者，40%~50%患者對特利加壓素有顯著的應(yīng)答反應(yīng)。最近一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素（4~8 mg/d）聯(lián)合白蛋白（20~40 g/d）與單獨應(yīng)用白蛋白比較，前者可顯著改善肝硬化RA患者腎功能，Ⅰ型肝腎綜合征逆轉(zhuǎn)率達27%。不難看出，可能仍有50%肝硬化RA患者對特利加壓素?zé)o應(yīng)答反應(yīng)。
預(yù)測特利加壓素應(yīng)答反應(yīng)的指標(biāo)包括：基線血清肌酐及膽紅素水平低、動脈壓增加、伴全身炎癥反應(yīng)綜合征患者及尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白水平低。臨床應(yīng)用特利加壓素2~12 mg/d治療肝硬化RA患者，均有應(yīng)答反應(yīng)，持續(xù)靜脈滴注可減少特利加壓素的用量，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，對于肝硬化RA伴或不伴急性腎損傷-肝腎綜合征患者，應(yīng)用特利加壓素的“路線圖”值得臨床研究。鹽酸米多君為α1受體激動劑，在一項涉及頑固性或復(fù)發(fā)性肝硬化腹水患者的研究中，口服米多君劑量22.5 mg/d，能顯著增加尿量、尿鈉排泄、平均動脈壓和生存率。因此，在利尿劑基礎(chǔ)上，聯(lián)合收縮血管的活性藥物，是否可以提高藥物治療肝硬化RA的效果，值得臨床進一步研究。
托伐普坦
托伐普坦為高度選擇性血管加壓素2型受體拮抗劑，是目前治療肝硬化腹水伴低鈉血癥較理想的藥物。短期（30 d）應(yīng)用托伐普坦（7.5~15 mg/d）是安全、有效的，并且對89%的RA患者仍有很好的利尿效果。近來，托伐普坦聯(lián)合鹽酸米多君治療肝硬化RA或復(fù)發(fā)性腹水患者的效果優(yōu)于單藥治療。因此，特利加壓素、托伐普坦改變了既往以大劑量螺內(nèi)酯、呋塞米為核心的肝硬化RA治療方案。
大量放腹水（LVP）
LVP適于藥物治療無效或無條件應(yīng)用縮血管活性藥物/托伐普坦的肝硬化RA患者，LVP的主要問題是放腹水后出現(xiàn)急性腎損傷及電解質(zhì)紊亂。臨床研究顯示，LVP同時靜脈白蛋白擴容對全身循環(huán)動力學(xué)無不良影響，可縮短住院時間，顯著降低肝性腦病、急性腎損傷、電解質(zhì)異常等并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，白蛋白應(yīng)用劑量在國內(nèi)一直存在爭論。在一項開放對照臨床研究中，半量白蛋白（4 g/1000 ml腹水）與8 g/1000 ml靜脈輸注，預(yù)防LVP后循環(huán)功能障礙（PICD）的效果相似。在真實臨床實踐中，減少白蛋白用量與肝硬化RA患者LVP的不良預(yù)后無密切關(guān)系。因此，“中國指南”推薦放腹水1000 ml時，靜脈補充白蛋白4 g，可能更適合我國臨床實踐。Singh等研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素（總量3 mg）與輸注白蛋白（8 g/1000 ml腹水）預(yù)防PICD的效果相似。因此，在白蛋白緊缺的情況下，也可應(yīng)用特利加壓素預(yù)防PICD。特利加壓素聯(lián)合白蛋白預(yù)防PICD的效果及安全性值得臨床探究。
總之，臨床上對于肝硬化RA藥物治療應(yīng)答差，或需要頻繁進行腹穿刺放腹水（＞3次/周）或頻繁住院（＞3次/月）的患者，需要早期評估肝移植或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)。
節(jié)選自
丁惠國. 從《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》探討頑固性腹水診治“路線圖”［J］. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(1): 31-34.
