1. 抗肝纖維化的近期療效評判
目前國內(nèi)臨床最常用的非侵襲性肝纖維化診斷方法有所謂的肝纖維化血清學四項指標、肝臟彈性測量值（LSM）、超聲聲輻射力脈沖成像技術(shù)（ARFI）等。診斷模型包括FibroTest、AST與PLT比值指數(shù)（APRI）等。
1.1肝纖維化血清學四項指標
所謂的肝纖維化的血清學四項指標均為檢測細胞外基質(zhì)(ECM)或其代謝產(chǎn)物。ECM主要由肝星狀細胞產(chǎn)生，代表不同的ECM代謝方面，如Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）與Ⅲ型前膠原（PCⅢ）傾向于反映膠原代謝的情況，透明質(zhì)酸（HA）反映肝纖維化活動及肝損傷，Ⅳ型膠原（CⅣ）反映基底膜的形成與破壞增加，層黏連蛋白（LN）反映基底膜轉(zhuǎn)化，與門靜脈高壓有一定關(guān)系。這四項指標在血清中水平的升高可反映肝纖維增生活躍、肝功能損傷，但不能提示肝纖維化程度，因其更易受活動性肝炎的影響而使結(jié)果缺乏特異性。當肝臟炎癥處于活動期，膠原及ECM大量形成與分解時，四項指標水平可能升高，但此時肝纖維化程度和膠原含量增加不明顯。而在肝纖維化程度高的情況下，如肝臟炎癥活動不明顯，四項指標水平很可能不高，其變化與肝纖維化的實際程度不一致。當肝硬化形成后，炎癥有所緩解，肝纖維化的有關(guān)啟動因子減弱或消失，肝纖維化進程隨之緩慢或停止，血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平大都下降。因此四項指標只能反映肝纖維化時ECM代謝的某一側(cè)面，無法反映肝纖維化的全貌，不能代表已沉積的肝內(nèi)纖維組織的含量，特異性受到肝細胞壞死及炎癥影響，且在某些內(nèi)科疾病也可升高。PⅢNP（PCⅢ）、HA可能作為肝纖維化早期診斷的參考指標，而LN、CⅣ增高可以作為中、晚期肝纖維化并伴有門靜脈壓力改變的診斷參考指標。鑒于四項血清學指標只能顯示ECM的代謝異常，不能反映已沉積在肝內(nèi)纖維組織的含量，因此不適合用于抗肝纖維化療效的評價。
1.2肝臟彈性測量值（LSM）
應(yīng)用瞬時彈性成像系統(tǒng)FibroScan或FibroTouch以及ARFI 等作LSM檢測，是一類無創(chuàng)檢測肝纖維化的方法，具有非侵襲性、穩(wěn)定性好、快速、客觀、可重復性強、無后遺癥且適合各類患者的特點，可快速顯示肝纖維化程度，具有很高的診斷價值。筆者試圖以重復檢測LSM評價扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的療效，結(jié)果可行。
筆者根據(jù)已了解的國內(nèi)各醫(yī)院的相關(guān)研究和臨床觀察，自定了可能適合多種病因所致肝纖維化LSM的截斷值標準，將LSM≤5 kPa設(shè)為無明顯肝纖維化，5 kPa＜LSM≤15 kPa為肝纖維化，LSM＞15 kPa為肝硬化。由于筆者的研究目的不在于獲得精確的診斷而在于根據(jù)LSM的變化評判抗肝纖維化的療效，因此肝纖維化程度的精確分期在本研究中并非必要。
最初筆者發(fā)現(xiàn)，單純以LSM的絕對值變化評價抗肝纖維化療效不可行，需要制訂變化幅度的標準以判斷療效。通過對時間間隔6個月以上2次檢測LSM的同一患者臨床資料的分析，筆者確定無明顯肝纖維化和肝纖維化患者以LSM變化≥2 kPa為評判標準，肝硬化患者以≥4 kPa為評判標準。如LSM升高幅度超過評判標準，評價為肝纖維化進展；如LSM下降幅度超過評判標準，評價為肝纖維化逆轉(zhuǎn)；如變化幅度未超過評判標準，則認為無變化。
以上述標準評判筆者參與研創(chuàng)的扶正化瘀膠囊治療肝纖維化的療效，并與聯(lián)合用藥組（扶正化瘀膠囊＋西藥病因治療）和其他用藥組（未用扶正化瘀膠囊治療）相對照，結(jié)果顯示，扶正化瘀方組54例患者中，有31例患者纖維化程度不變，占57.4%；18例患者纖維化程度減輕，占33.3%；僅有5例患者肝纖維化程度加重，占9.3%。雖然與以往扶正化瘀膠囊Ⅱ期試驗中對慢性乙型肝炎肝纖維化52％的逆轉(zhuǎn)率和扶正化瘀片對早期乙型肝炎肝硬化患者的57.9%的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率相比，本研究肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率較低，但因本研究是對未經(jīng)臨床隨機對照研究（RCT）設(shè)計的普通臨床患者的療效觀察，即使評判標準稍加嚴格，逆轉(zhuǎn)率低于臨床試驗的肝臟病理觀察也是可以接受的。其他用藥組與扶正化瘀方組相比，雖然肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率相同但肝纖維化加重率則明顯升高。
當前國際肝纖維化研究領(lǐng)軍人物Friedman教授提出，評價肝纖維化或肝硬化的療效應(yīng)該用衰退來取代逆轉(zhuǎn)，評價臨床抗肝纖維化療效更適合的標準應(yīng)為：對于無癥狀或肝功能長期正常的患者，若能達到肝纖維化的進程停滯或是即使持續(xù)的肝損傷而肝纖維化程度沒有進展，即可視為對病因及抗肝纖維化有極好的療效。據(jù)此觀點，筆者的研究中，扶正化瘀方組肝纖維化程度不變以及肝纖維化程度減輕者達90.7%、聯(lián)合用藥組肝纖維化程度不變以及減輕者為78.8%，其他用藥組該數(shù)據(jù)僅為60.0%。其中扶正化瘀方組與其他用藥組間肝纖維化衰退以及加重的病例數(shù)差異有統(tǒng)計學意義。研究結(jié)果顯示，以LSM評判抗肝纖維化療效，未受到ALT、AST、GGT和PT、INR等變化的明顯影響。
2. 抗肝纖維化的長期療效評價
評價抗肝纖維化的近期療效固然重要，但是評價療效更重要的指標是觀察經(jīng)治患者生存率是否提高。由于肝硬化尤其是失代償期是各種慢性肝病的終末階段，患者的5年生存率很低，孫立東等觀察到失代償期肝硬化患者的5年生存率為25.3%。筆者通過抗肝纖維化治療肝硬化雖獲得較好的近期療效，但是能否增加患者的生存時間尚未可知。為此，筆者采用回顧性研究的方法，選取本院自2006年1月1日-2008年12月31日430例各種類型肝硬化患者的住院資料，以患者第一次入院日期作為觀察起點, 死亡日期或截止日期作為隨訪觀察終點(結(jié)局) ,隨訪截至2014年4月1日，在該時間點未出現(xiàn)結(jié)果事件（死亡）的均視為截尾值，探討扶正化瘀膠囊對肝硬化患者生存率的影響。結(jié)果顯示，未服用扶正化瘀膠囊的患者中位存活時間為112.1周，服用扶正化瘀膠囊患者的中位存活時間為351.6周，2組生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。代償期肝硬化（92例）的2組患者的中位存活時間均為440周，其中未服用扶正化瘀膠囊的47例患者的5年生存率為65%；服用扶正化瘀膠囊的45例患者為82%；2組生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.027）。失代償期肝硬化患者（338例）中未服用扶正化瘀膠囊組（185例）中位存活時間為60.3周，5年生存率為33%；服用扶正化瘀膠囊組（153例）的中位存活時間為267.7周，5年生存率為51%；2組生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0001）。長期隨訪結(jié)果提示，服用扶正化瘀膠囊可以提高肝硬化患者的生存率，具有較好的遠期療效。
3. 肝纖維化患者的癥狀改善療效評價
評價抗肝纖維化的臨床療效，不僅要提供客觀的證據(jù)，也需要顧及患者的主觀感受。從患者角度評價療效，無疑是癥狀改善或消失最為首要和直接證據(jù)。中成藥治療肝纖維化的另一特色，是可以調(diào)整患者機體的陰陽盛衰，緩解或消除證候。臨床上經(jīng)扶正化瘀膠囊/片治療的患者反饋，最常見的表現(xiàn)為精氣神的變化，如精神振作、體力增強、面色改善，不少患者自我感覺一如常人。
為了讓患者能比較準確地描述自己的感受，中醫(yī)臨床工作者編制了針對特定疾病患者的多類“證候量表”。其中通過“評定量表”的編制來解決臨床表征信息采集的量化、規(guī)范化問題，以保證運用量表所收集的中醫(yī)臨床信息的全面、客觀、準確。通過“預測或判別量表”的編制，實現(xiàn)對中醫(yī)證候的動態(tài)、客觀辨識，使之達到既有較高程度的標準化、實現(xiàn)中醫(yī)對證候的定量分析，同時又能為中醫(yī)證候規(guī)范化研究提供示范作用的目的。對初步編制的量表必須嚴格按規(guī)范程序進行評價。本研究所張華等依照中醫(yī)循證醫(yī)學的方法，總結(jié)本院治療肝纖維化的臨床實踐，編制了“中醫(yī)證候評定量表”。在前瞻性設(shè)計的前提下，通過建立Access 數(shù)據(jù)庫，對系統(tǒng)、動態(tài)采集的900 例肝炎后肝硬化患者的臨床信息進行因子分析和兩階段聚類分析。發(fā)現(xiàn)肝炎后肝硬化患者癥狀和體征信息可劃分為兩大類，即疾病的共性特征信息和證候病機分類的特征信息。前者反映疾病所具有的“氣虛血瘀”基本病機(病的中醫(yī)病機) ，后者反映疾病的不同個體的綜合病理狀態(tài)，即疾病證候構(gòu)成的復雜性、多態(tài)性(證病機)，這有利于對肝纖維化患者的癥狀改善作療效評價。
筆者曾試用已建立的“中醫(yī)證候評定量表”評價扶正化瘀片治療乙型肝炎肝硬化患者（肝活組織檢查證實纖維化S4期，肝功能Child-Pugh分級總分為8分以下）的證候療效。經(jīng)過48周單用扶正化瘀片的治療，55例患者的證候評分（8.18±11.77）與治療前（22.89±16.11）相比有較大幅度下降（P＜0.01）。如以治療后證候積分減少≥95%為痊愈，減少≥70%、＜95%為顯效，減少≥30%、＜70%為有效，減少＜30%為無效的標準評價，患者的臨床痊愈率為27.3%（15例），顯效率和有效率各為29.1%（各16例），無效率僅14.5%（8例），總有效率達到85.5%。
4. 結(jié)語
以上關(guān)于肝纖維化療效評價的方法僅為初步探索。若配合一些血清學指標建立的診斷模型，如FibroTest、APRI等，可增加評價的寬度。如果能開展前瞻性的長期隨訪，對大樣本大數(shù)據(jù)進行分析，研究結(jié)論將更為可信。
