作者：孫鳳霞， 王曼
來源：臨床肝膽病雜志
Fibrates and cholestasis. [Hepatology. 2015 Aug;62(2):635-43.]
膽汁淤積包括原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），它的形成是由于膽管的損傷或破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)有毒膽汁成分的潴留，包括膽鹽。膽汁淤積如果不治療會導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化。
目前唯一可選擇的有效藥物是熊去氧膽酸（UDCA），它可以減緩PBC的進程，尤其是疾病的Ⅰ期Ⅱ期的患者。然而，部分患者對熊去氧膽酸應(yīng)答不佳，甚至有的患者會無應(yīng)答。對于PSC患者，UDCA治療不能提高其生存率，目前推薦使用仍存在爭議。這就決定了尋求其他有效治療的必要性。
肝臟轉(zhuǎn)運蛋白位于肝細(xì)胞基底外側(cè)膜（肝竇）和頂端膜（小管的），決定膽汁的形成和分泌，而核受體（NRs）參與管理這些肝臟轉(zhuǎn)運蛋白，因而是膽汁淤積性肝病的治療靶點。其中一個核受體是過氧化物酶活化增殖子受體α(PPARα),PPARα對機體維持膽固醇、脂質(zhì)和膽汁酸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起核心作用，這一作用是通過調(diào)節(jié)膽汁合成和轉(zhuǎn)運的基因表達來實現(xiàn)的，這些基因包括細(xì)胞色素P450 (CYP)亞型7A1 (CYP7A1)，CYP27A1，CYP8B1，鳥苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1，1A3，1A4，1A6，羥基固醇磺基轉(zhuǎn)移酶2A1，多耐藥蛋白3（MDR3）和頂端肝竇膽汁酸轉(zhuǎn)運體。雖然這些基因的表達可以改變膽汁淤積性肝病，但是僅有少數(shù)基因被廣泛研究且PPARα作用機制未明確。
本研究總結(jié)了目前應(yīng)用PPARα激動劑治療慢性膽汁淤積性肝病療效的相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)非諾貝特除了已報道的通過肝臟內(nèi)活化PPARα有效作用外還可以通過MDR3的轉(zhuǎn)錄活性改善膽汁淤積性肝病，這一發(fā)現(xiàn)為應(yīng)用PPARα激動劑（如非諾貝特）治療成人膽汁淤積性肝病，特別是對UDCA治療不全應(yīng)答的患者提供有力的證據(jù)。
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