我們常說說“五味”是酸甜苦辣咸，但是其實(shí)只有“四味”，因?yàn)槔辈皇且环N味道，而是一種痛覺！（難怪有人說吃個麻辣火鍋像上刑一樣）
今天大院er要跟你談?wù)労吞弁聪嚓P(guān)的二三事。
疼痛的感覺如何產(chǎn)生？
什么是疼痛（pain）？2018年的國際疼痛學(xué)會給出的定義是：疼痛是一種由傷害性的身體刺激引發(fā)的令人不愉快的感受。
人體是由骨骼、肌肉、血管、神經(jīng)等組成的，跟疼痛密切相關(guān)的外周神經(jīng)組織叫背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglion，DRG）。DRG 位于脊髓背側(cè)，它是疼痛感覺傳遞的中繼站。組成DRG的初級感覺神經(jīng)元（Primary sensory neurons）是一種假單極神經(jīng)細(xì)胞，細(xì)胞軸突的一端向皮膚等外周發(fā)出纖維末梢感受外界刺激，另一端伸入脊髓將電活動信息傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
圖1 人體背根神經(jīng)節(jié)的解剖結(jié)構(gòu)及示意圖和透明化的小鼠背根神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)
那么疼痛的感覺是怎么產(chǎn)生的呢？這就像一個從A地到B地的過程。比如，當(dāng)小鼠的足底被釘子扎入的時候，分布在足底皮膚的神經(jīng)末梢外周感受器就會迅速被激活，將信息傳遞入DRG，再經(jīng)由DRG傳入脊髓，上傳至丘腦最終到達(dá)大腦感覺皮層，產(chǎn)生疼痛的感覺。
圖2 小鼠足底分布著豐富神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu) (圖片來源 蔡冰博士)
回到文章一開始提到的問題，為什么說辣不是一種味道，而是一種痛覺？味道的產(chǎn)生都源于我們舌頭上分布的豐富的味覺受體，從而可以將美味的食物的味道變?yōu)樯窠?jīng)沖動信號傳遞到大腦中。自2000年苦覺受體和2001年甜覺受體被發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了“酸甜苦咸鮮”五種味覺受體，而“辣”并沒有對應(yīng)的味覺受體！
之所以有“辣”的感覺，其實(shí)跟一個分布在神經(jīng)末梢的叫做瞬式電位受體通道（transient receptor potential channel，TRP）家族有關(guān)。TRP家族大致可以分為TRPC, TRPV, TRPA, TRPM, TRPP, 和TRPML六類，其中TRPV, TRPM, TRPA與溫度感覺有關(guān)。尤其是TRPV家族中有一種對辣椒素敏感的受體叫TRPV1，TRPV1同時也可以被43℃以上的高溫所激活，是一個熱痛覺受體。
所以想象一下，當(dāng)我們吃著火鍋或者麻辣燙的時候舌頭上的TRPV1就在瘋狂放電，產(chǎn)生“熱辣辣”的痛覺。除此之外，當(dāng)我們運(yùn)動過程中跌倒，導(dǎo)致手或腿部挫傷時，是不是也有一種火辣辣的痛覺呢？
圖3 TRP通道部分家族成員及其對應(yīng)的刺激物（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
疼痛 還分好壞？
疼痛往往伴隨著一些危險或傷害性的情景出現(xiàn)，給人帶來負(fù)面的情緒。那么疼痛是否都是壞事呢？人類進(jìn)化至今，為什么還保留了疼痛這種令人不悅的感覺？
圖4 患者在接受藥物注射時感到疼痛
其實(shí)疼痛也有好壞之分。在正常的健康狀態(tài)下，疼痛是有益的，如果沒有疼痛的感覺，我們就不會去避開尖銳的釘子和灼熱的火苗（結(jié)果當(dāng)然會悲劇了）。世界上有一群特殊的先天性無痛患者（Congenital insensitivity to pain, CIP），由于在遇到外界環(huán)境對身體傷害時完全感受不到疼痛，這些患者經(jīng)常會處于危險之中。在這些患者身上，如溫度覺，觸覺之類的軀體感覺完全正常，只是完全無法感知疼痛。經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)在他們體內(nèi)一個叫做SCN9A（Nav1.7）基因發(fā)生了突變。此外還有FAM134B基因、PRDM12基因上的突變也能造成患者對疼痛不敏感。
但是除了“好”痛之外，還有一些“壞”痛。有人說人會不會痛死？其實(shí)疼痛并不是導(dǎo)致死亡的直接原因，而是一些由疼痛帶來的并發(fā)癥造成的結(jié)果。如癌癥痛（cancer pain）是由于癌細(xì)胞擴(kuò)散或壓迫到其他機(jī)體組織，伴隨這一系列的免疫炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生的一種令人折磨的慢性痛。除癌癥本身帶來的疼痛之外還有在治療過程中產(chǎn)生的疼痛。因此病人的睡眠、情緒、社交關(guān)系都受到嚴(yán)重影響，甚至無法正常生活。
圖5 好痛可以幫助人的身體避免傷害, 壞痛使人備受折磨
疼痛 怎么研究？
首先要理解兩個名詞概念，痛覺閾值與痛敏。都說湖南人特別能吃辣，而上海人不能吃辣，這就是他們感受到痛覺的門檻（閾值）高低不同，能吃辣的人自然閾值就高，需要更多辣（痛）的刺激才能覺得夠辣（痛）。而我們平時被辣到之后再喝熱水會覺得舌頭更辣（痛），這就是痛敏了。結(jié)合一下前面介紹的TRPV1的功能特性，讀者們思考一下為什么喝了熱水會更痛呢？
接著了解一下科研工作者對疼痛的研究思路，一般是從某個基因或蛋白開始，再到神經(jīng)元，組織，最終回到動物行為。 在神經(jīng)所張旭組課題組最近的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)在小鼠DRG中敲除FGF13基因之后，小鼠行為表現(xiàn)出對熱痛不敏感，而對其他機(jī)械痛感受不受影響。接著研究者又通過一系列生化及電生理實(shí)驗(yàn)證明了FGF13是通過與電壓門控鈉通道Nav1.7相互作用，增加Nav1.7的電流來調(diào)控?zé)嵬磦鬟f的過程(Yang et al., 2017)。一般大家眼中經(jīng)典的熱痛受體就是TRPV1，而這個新發(fā)現(xiàn)為熱痛傳導(dǎo)提供了一種全新的分子機(jī)制，并且為以后的熱痛治療提供了新的藥物靶點(diǎn)。
目前世界上還有很多疼痛難題還未攻克，如神經(jīng)慢性痛，癌癥痛等等的致病機(jī)制還在探索當(dāng)中。相信通過基礎(chǔ)科研工作者兢兢業(yè)業(yè)的工作積累，人類終將能擺脫壞痛的折磨。
