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當(dāng)時(shí)研究大腦細(xì)胞還沒有核磁共振MRI掃描成像的技術(shù)。O’Keefe非常仔細(xì)地把一個(gè)個(gè)小電極固定在小鼠大腦里面的不同區(qū)域的神經(jīng)元上，然后仔細(xì)地觀察小鼠的活動(dòng)和電極的反應(yīng)。他發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠來到一個(gè)熟悉的位置時(shí)，有幾個(gè)神經(jīng)元變得特別活躍。到另一個(gè)地方的時(shí)候，另一組神經(jīng)元變得活躍。也就是說，特定的神經(jīng)元組合和特定位置有一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系。而這些神經(jīng)元都位于大腦的海馬體中。

如果僅僅知道位置，我們是不能完成導(dǎo)航功能的。完成導(dǎo)航功能需要坐標(biāo)系。2005年，Moser夫婦發(fā)現(xiàn)，在緊挨海馬體的內(nèi)嗅皮層里有一種神經(jīng)元是大腦里面的坐標(biāo)系細(xì)胞，稱為網(wǎng)格細(xì)胞（Grid Cell）這些網(wǎng)格細(xì)胞在內(nèi)嗅皮層里排列整齊，就像棋盤一樣。和位置細(xì)胞一樣，每到一個(gè)熟悉的位置，網(wǎng)格細(xì)胞中的一組神經(jīng)元就會(huì)被激活。和位置細(xì)胞不同的是，這些神經(jīng)元會(huì)像信號(hào)燈一樣每過一段時(shí)間閃一下。一旦有了位置信息，坐標(biāo)信息，和時(shí)間信息，導(dǎo)航所需要的基本元素就都具備了。

大腦網(wǎng)格細(xì)胞

2006年，Moser夫婦還在內(nèi)嗅皮層發(fā)現(xiàn)了另一種重要的導(dǎo)航細(xì)胞 – 頭部方向細(xì)胞（head direction cell）顧名思義，頭部方向細(xì)胞告訴我們所面對(duì)的方向。頭部方向細(xì)胞可以和網(wǎng)格細(xì)胞相互作用，進(jìn)一步完善導(dǎo)航的能力。再后來，Moser夫婦還在同一個(gè)大腦區(qū)域發(fā)現(xiàn)了另一種細(xì)胞，邊界細(xì)胞（Border Cell）他們做了一個(gè)非常有意思的試驗(yàn)，把剛剛出生的小鼠放在一個(gè)球形的外殼中飼養(yǎng)。因?yàn)榍蛐蔚耐鈿]有邊界，他們發(fā)現(xiàn)這些小鼠長大以后網(wǎng)格細(xì)胞沒有正常發(fā)育，而且導(dǎo)航的能力也不存在了。

阿爾茨海默病的最早癥狀

根據(jù)經(jīng)驗(yàn)規(guī)律，阿爾茲海默病人最早期的癥狀是健忘和失去方向感以及位置感。所以人們一直懷疑，阿爾茲海默病人的大腦最先被侵害的部分是大腦海馬體及其周邊的腦組織。海馬體負(fù)責(zé)短期記憶，同時(shí)也負(fù)責(zé)位置信息的感知。緊鄰海馬體的內(nèi)嗅皮層細(xì)胞負(fù)責(zé)導(dǎo)航所需要的坐標(biāo)，方向，邊界。

2013年，美國哥倫比亞大學(xué)的Scott Small博士使用高分辨率核磁共振成像對(duì)阿爾茨海默病患者和小鼠模型進(jìn)行測試，證明了阿爾茨海默病是從大腦的內(nèi)嗅皮層開始的。不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)嗅皮層中最先遭到侵害的部分是外側(cè)內(nèi)嗅皮層（英文簡稱LEC）LEC也是內(nèi)嗅皮層通往海馬體的門戶。

更加有意思的結(jié)論是，在阿爾茨海默病的最早期，LEC同時(shí)受到Aβ和tau兩種蛋白的聯(lián)手攻擊。原因是，LEC特別容易積累tau蛋白。比較多的tau蛋白又使得LEC對(duì)Aβ的積累更加敏感。

Small的研究闡明了阿爾茨海默氏癥的基本問題：從什么地方開始，如何從那里開始。這個(gè)研究發(fā)表在當(dāng)年的“自然神經(jīng)科學(xué)”雜志上。

通過導(dǎo)航做AD早期診斷

既然海馬體和內(nèi)嗅皮層是最早被損壞的部分，我們能不能通過測量導(dǎo)航的功能來對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行早期診斷呢？

如果導(dǎo)航的功能可以量化，我們就可以利用導(dǎo)航功能進(jìn)行測試和診斷。如何把導(dǎo)航功能進(jìn)行量化呢？我們可以觀察一個(gè)人從地點(diǎn)A走到另一個(gè)地點(diǎn)B，我們測量被試完成的時(shí)間，統(tǒng)計(jì)被試在過程中犯錯(cuò)誤的次數(shù)。這是一個(gè)辦法，但是這個(gè)辦法很麻煩，因?yàn)樵囼?yàn)所需的時(shí)間太長，還會(huì)有很多干擾因素，比如走路的速度，天氣等等。

利用手機(jī)游戲也可以完成測量的目的。法國，德國和英國的研究人員共同開發(fā)了一款手機(jī)游戲“大海英雄之旅”  (Sea Hero Quest) 這是第一款用于檢測阿爾茨海默病的電子游戲。首先，玩家會(huì)拿到一張地圖，上面有各種位置和路徑的信息。然后地圖被拿走，玩家需要根據(jù)記憶在游戲中穿過迷宮一般的島嶼，冰山，海峽，最后才能到達(dá)終點(diǎn)。研究小組可以在后臺(tái)把每0.5秒的數(shù)據(jù)記錄下來進(jìn)行研究?；诖髷?shù)據(jù)的發(fā)現(xiàn)和研究可以量化玩家的記憶和導(dǎo)航的能力值。目前已經(jīng)有4百多萬玩家下載了這個(gè)游戲。研究人員測試了31個(gè)攜帶阿爾茨海默病基因的志愿者和29個(gè)健康對(duì)照。他們發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病基因攜帶者空間導(dǎo)航的能力明顯較差，往往選擇效率比較低的路線達(dá)到目的地。

虛擬現(xiàn)實(shí)（VirtualReality 簡稱VR）也可以幫助我們量化人的導(dǎo)航功能。劍橋大學(xué)的科學(xué)家Dennis Chan開發(fā)了一套VR導(dǎo)航系統(tǒng)。利用這套導(dǎo)航系統(tǒng)，對(duì)45名MCI（輕度認(rèn)知障礙）的病人進(jìn)行了測試。

輕度認(rèn)知障礙的病人并不一定是老年癡呆癥的患者。有幾個(gè)不同的原因會(huì)造成他們的認(rèn)知能力比正常人差。一個(gè)原因是正常的記憶力下降，另一個(gè)是壓力和焦慮，當(dāng)然也可能是因?yàn)槔夏臧V呆。

接著，研究人員采集了被試的腦脊液。有12位被試的腦脊液里面含有與Aβ和tau毒性蛋白相關(guān)的生物標(biāo)記物質(zhì)。這些人有大概率是早期阿爾茲海默病患者。

最后，研究人員使用VR導(dǎo)航系統(tǒng)對(duì)這些MCI患者進(jìn)行了導(dǎo)航測試，并和健康被試做了對(duì)照。他們發(fā)現(xiàn)，所有MCI的患者都存在導(dǎo)航能力下降的情況。最意思的是，12位腦脊液測試呈陽性的被試，在VR導(dǎo)航測試的過程中表現(xiàn)的最差。

研究人員發(fā)現(xiàn)，他們的測試方法優(yōu)于用認(rèn)知量表進(jìn)行測試的方法。他們的結(jié)果表明，VR導(dǎo)航測試方法比目前的臨床測試金標(biāo)準(zhǔn)更加準(zhǔn)確地識(shí)別早期阿爾茨海默病的患者。也許這種方法以后有可能取代認(rèn)知量表的測試方法。