2011 年美國國立老化研究院 - 阿爾茨海默協(xié)會（NIA-AA）將阿爾茨海默疾病進(jìn)行分期，包括：無癥狀期（臨床前期）、癡呆前期（輕度認(rèn)知損害）與癡呆期三階段，三個階段是連續(xù)的、緩慢而隱匿的。通常，大腦中的病理改變在明顯臨床癥狀出現(xiàn)之前的15—20年就已經(jīng)開始，但是由于處于無癥狀期或輕度的認(rèn)知損害，容易和正常的大腦衰老所導(dǎo)致的認(rèn)知衰退相混淆，往往被患者本人及患者家屬忽視，耽誤了最佳的治療干預(yù)階段。如今AD藥物干預(yù)廣泛失敗，發(fā)現(xiàn)時間太晚可能是重要的原因。因此，好的早期（臨床前期）診斷方法、極早的治療干預(yù)、延緩病情惡化速度成為阿爾茨海默疾病的當(dāng)務(wù)之急。
阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease AD）是老年癡呆最常見的類型，約占總癡呆的 60-80%。起病緩慢而隱匿，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。全球目前每 3 秒就新增一例癡呆患者，2015 年全球的癡呆患者為 4680 萬，預(yù)計到 2050 年癡呆人數(shù)將達(dá)到 1.315 億。根據(jù)2019年9月4日發(fā)表在《柳葉刀-神經(jīng)病學(xué)》上的文章指出，目前中國60歲以上人群的癡呆患病率為5.3%，2015年癡呆患者的年總治療花費達(dá)到1677.4億美元，占該年國內(nèi)生產(chǎn)總值的1.47%。目前醫(yī)學(xué)上對于阿爾茨海默的病因尚不清楚，存在多種假說：?-淀粉樣蛋白假說、tau蛋白假說、神經(jīng)炎癥假說、雙朊病毒假說、牙齦卟啉菌假說、線粒體功能障礙假說等等。（關(guān)于這些病因方面的文章，請參考鏈接中的相應(yīng)文章阿爾茨海默和腦健康公眾號文章匯編。）病因不清也導(dǎo)致了尚無有效的治療藥物，而疾病相關(guān)的藥物研究也屢戰(zhàn)屢敗。阿爾茨海默疾病的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)主要集中在癥狀學(xué)診斷，始于1984年，如今國內(nèi)臨床上仍然會使用以認(rèn)知學(xué)量表診斷為依據(jù)的診斷方法，這種診斷方法最大的問題就是診斷階段較晚期，即使明確診斷，大腦中已經(jīng)出現(xiàn)了不可逆的神經(jīng)組織損傷，治療干預(yù)效果不好。到了2007年國際上在核心診斷標(biāo)準(zhǔn)中創(chuàng)新式的加入了生物標(biāo)志的診斷方法，這為阿爾茨海默的早期診斷邁出了堅實的一步。目前圍繞著阿爾茨海默大腦早期病理學(xué)改變的生物標(biāo)志的診斷方法不斷涌現(xiàn)，診斷階段不斷提前，為該疾病的早期診斷、早期干預(yù)，提供了重要的時間窗口。之前的文章和大家分享了如今應(yīng)用于臨床或科研的影像學(xué)方面的早期診斷方法，以及醫(yī)學(xué)前沿的一些研究結(jié)果。今天我們就和大家著重介紹一些體液方面的檢查方法，以及相關(guān)的國際上最前沿的研究成果。阿爾茨海默疾病體液方面的診斷主要集中在三個方面：腦脊液、血液和尿液中相關(guān)生物標(biāo)志物的檢測。所謂生物標(biāo)志物是其濃度、存在和活性與疾病相關(guān)的物質(zhì)。生物標(biāo)志物是疾病治療的重要組成部分，因為它們對于疾病的早期診斷、監(jiān)測疾病進(jìn)展、監(jiān)測治療干預(yù)的效果以及避免對疾病的錯誤診斷都是必不可少的。理想的生物標(biāo)志物應(yīng)該具有高度特異性，應(yīng)該準(zhǔn)確地預(yù)測疾病的進(jìn)程，并且能展示出對治療效果的反應(yīng)程度。阿爾茨海默疾病的主要神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志是，神經(jīng)細(xì)胞外由蛋白Aβ 40和蛋白Aβ42堆積而成的淀粉狀蛋白斑塊（amyloid plaques）和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles NFT），它們由高磷酸化Tau蛋白組成。盡管淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)可以確定神經(jīng)元丟失和功能障礙及疾病進(jìn)展，但在這些板塊和纏結(jié)出現(xiàn)之前就會出現(xiàn)明顯的認(rèn)知下降。而腦脊液（CSF）的生物標(biāo)志物檢測是研究該疾病進(jìn)展的最直接、最便捷的方法，因為它與大腦神經(jīng)細(xì)胞外空間直接接觸，并且可以反映出大腦內(nèi)部發(fā)生的生化變化。
腦脊液（CSF）是半透明的體液，占據(jù)了蛛網(wǎng)膜下腔和大腦周圍的腔室系統(tǒng)。CSF充當(dāng)“液體緩沖墊”，為顱骨內(nèi)部的大腦提供基本的機械和免疫保護(hù)，并且可以通過腰穿獲得。盡管腰椎穿刺是侵入性的，并且可能給患者帶來痛苦，但腦脊液是發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物信息最多的液體。身體的其他體液都因為有血腦屏障（BBB）的存在與大腦隔離，而腦脊液與大腦接觸比其他任何體液都要多。因而可以直接反映大腦特定活動以及疾病病理的蛋白質(zhì)或肽很可能會擴散到CSF中，而被檢測到。這些蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物可以作為AD以及其他神經(jīng)退行性疾病極佳生物標(biāo)志物。在AD的早期階段，如臨床前期或MCI階段，準(zhǔn)確診斷最困難，此時CSF生物標(biāo)志物尤其有價值。目前，主要應(yīng)用三種CSF生物標(biāo)志物具有最高的診斷潛力，Aβ42總tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）。生物標(biāo)志物的檢測可用于AD的臨床前期和癥狀期。AD的主要表現(xiàn)為淀粉樣β（Aβ）沉積到細(xì)胞外Aβ斑塊中，細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）形成和神經(jīng)元丟失。由42個氨基酸組成的β-淀粉樣肽（Aβ42）是β-和γ-分泌酶切割跨膜淀粉樣前體蛋白（APP）的產(chǎn)物。Aβ42是高度不溶性的，在AD患者的大腦中聚集成細(xì)胞外Aβ沉積物，因此檢測為CSFAβ42濃度是否降低。Tau蛋白大量存在于神經(jīng)元的胞質(zhì)溶膠中，在其中起到穩(wěn)定微管的作用。在AD中，激酶和磷酸酶之間的不平衡導(dǎo)致tau的過度磷酸化，這導(dǎo)致tau與微管分離并累積形成NFT。在神經(jīng)變性過程中，tau和磷酸化的tau蛋白也釋放到細(xì)胞外空間，導(dǎo)致AD患者腦脊液中tau濃度增加。斑塊和NFT的形成促進(jìn)AD中的神經(jīng)元損傷，并因此促進(jìn)神經(jīng)元和突觸變性。最早的Aβ斑塊形成至少在最初癥狀出現(xiàn)10-15年之前，甚至是20-30年前，因此CSF生化檢測相應(yīng)的病變蛋白可以進(jìn)行早期診斷。而生物標(biāo)志物CSF tau蛋白改變可能比CSFAβ 42對于認(rèn)知衰退相關(guān)度敏感性更強。CSFAβ42和T-tau蛋白在基線得到的靈敏度和特異性水平分別為95%和83％的，而且，新的研究發(fā)現(xiàn)，三種腦脊液生物標(biāo)記物Aβ42，T-tau和P-tau 181與AD癡呆的未來發(fā)展密切相關(guān)，可以用于疾病預(yù)后判斷。血漿是血液中懸浮有紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的液體部分。在抗凝劑存在下，通過低速離心可以很容易地從全血中分離血漿。血漿采樣比腦脊液容易，使這種液體成為生物標(biāo)志物研究的理想選擇。但是，血漿生物標(biāo)志物作為AD的可靠標(biāo)志物收效甚微，主要是由于這些分子水平的變化很難在獨立研究中進(jìn)行驗證。多項研究已經(jīng)鑒定出血漿蛋白，其在AD患者中的表達(dá)水平不同于對照組。例如，α 2巨球蛋白（α2M）和補體因子H（CFH）在AD受試者中的表達(dá)高于對照。這兩種蛋白質(zhì)的被發(fā)現(xiàn)存在于大腦的老年斑塊。類似地，α 1 -抗胰蛋白酶、α 1 -抗胰凝乳蛋白酶水平的提高和降低的載脂蛋白A1的水平也與健康對照組有差異。盡管這些蛋白質(zhì)可能反映了AD疾病的病理過程，并且與對照組相比可以區(qū)分患病的血漿，但這些差異尚未達(dá)到敏感性、特異性和可重復(fù)性。對生物標(biāo)記物的研究中使用的最流行的血漿肽β，這是在AD患者大腦中老年斑的重要組成。用ELISA的方法，Aβ可以在血漿中檢測到。不同研究的結(jié)果顯示出可變的結(jié)果。一些研究表明稍高的Aβ 42和A β40比值的血漿水平也與健康對照有差異，表明A β 42 / A β 40比增高可以提示危險因素。同時可能是由于Aβ也可以從外周組織產(chǎn)生的，從而無法反映腦Aβ的變好。需要進(jìn)一步的研究來分析這些蛋白質(zhì)是否是臨床前AD診斷中血漿生物標(biāo)志物的最佳可能方案。我們之前的文章中也介紹過關(guān)于血漿蛋白檢測的最新研究，感興趣的朋友可以點擊相應(yīng)鏈接。新的血液檢測方法，用于阿爾茨海默極早期診斷。
神經(jīng)螺紋蛋白（NTP）含量被認(rèn)為可以作為阿爾茨海默疾病尿中的生物標(biāo)記物，隨著疾病逐漸嚴(yán)重，該蛋白在尿液中濃度不斷增加。AD患者腦脊液中相關(guān)NTP（AD7C-NTP）檢測也顯示出一致的結(jié)果。尿液樣本用于AD診斷的優(yōu)勢在于，與CSF和血漿相比，尿液樣本收集相對容易且無創(chuàng)。但是，非常低的蛋白質(zhì)濃度和高鹽含量使得尿液樣本檢測生物標(biāo)記物是非常困難的。
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