【說明】本文由臺灣榮民總醫(yī)院陳世昌教授提供，張福志粗校。
引言
膀胱癌是涉及泌尿系統(tǒng)的最常見的惡性腫瘤。尿路上皮癌（移行細(xì)胞）是美國和歐洲的主要組織學(xué)類型，占所有膀胱癌的90％。在世界其他地區(qū)，非尿路上皮癌更為常見。更不常見的是，尿路上皮癌可以來自尿道的其他部位，包括腎盂，輸尿管或尿道。
膀胱腫瘤的病理將在這里進(jìn)行回顧。這些不同腫瘤類型的臨床方面將分別討論。
美國病理學(xué)家學(xué)院（CAP）膀胱癌檢查清單為活檢，經(jīng)尿道切除和膀胱切除術(shù)標(biāo)本中的膀胱癌診斷和報告提供了指南。
分類
已經(jīng)使用了幾種系統(tǒng)對膀胱腫瘤進(jìn)行分類和分類。 1972年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的系統(tǒng)將乳頭狀瘤與I，II和III級乳頭狀移行細(xì)胞癌區(qū)分開來。
1998年，WHO和國際泌尿外科病理學(xué)家學(xué)會（ISUP）發(fā)布了尿路上皮（過渡細(xì)胞）腫瘤的共識分類系統(tǒng)。此方案的臨床意義已通過后續(xù)研究驗證，并于2004年被接受為標(biāo)準(zhǔn)分類方案。2016年世衛(wèi)組織系統(tǒng)使用了相同的分類。
根據(jù)該系統(tǒng)，尿路上皮癌根據(jù)核再生的程度和結(jié)構(gòu)異常分為低度和高度。除極少數(shù)例外（例如，巢狀或管狀變體）外，浸潤性尿路上皮癌的細(xì)胞學(xué)特征很高。
膀胱解剖 — 膀胱壁由四層組成分類
已經(jīng)使用了幾種系統(tǒng)對膀胱腫瘤進(jìn)行分類和分類。 1972年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的系統(tǒng)將乳頭狀瘤與I，II和III級乳頭狀移行細(xì)胞癌區(qū)分開來。
1998年，WHO和國際泌尿外科病理學(xué)家學(xué)會（ISUP）發(fā)布了尿路上皮（過渡細(xì)胞）腫瘤的共識分類系統(tǒng)。此方案的臨床意義已通過后續(xù)研究驗證，并于2004年被接受為標(biāo)準(zhǔn)分類方案。 2016年世衛(wèi)組織系統(tǒng)使用了相同的分類。
根據(jù)該系統(tǒng)，尿路上皮癌根據(jù)核再生的程度和結(jié)構(gòu)異常分為低度和高度。除極少數(shù)例外（例如，巢狀或管狀變體）外，浸潤性尿路上皮癌的細(xì)胞學(xué)特征很高。
膀胱解剖 — 膀胱壁由四層組成（圖1）：
●上皮–上皮是膀胱的最內(nèi)層上皮襯里。尿路上皮是膀胱癌的起源地。
●固有層–固有層（膀胱上皮結(jié)締組織）通過一層薄的基底膜與尿道上皮分開，并由包含血管和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的豐富結(jié)締組織組成。平滑肌的小束束可以在固有層中發(fā)現(xiàn)，帶有血管叢，可以是孤立的，也可以形成完整的或不完整的粘膜肌層。
●固有肌層–固有肌層（逼尿?。﹪@固有層，并由不規(guī)則排列的粗大肌束組成。在小型活檢中，固有層的肥大性肌肉黏膜的分束可能會與固有肌層的較大平滑肌束混淆，可能導(dǎo)致腫瘤分期的錯誤。脂肪組織也可以存在于固有層和/或固有肌層中。因此，脂肪中浸潤性腫瘤的存在并不總是表明膀胱外擴(kuò)張。
●外膜或漿膜–固有肌外側(cè)的骨膜脂肪組織被漿膜層覆蓋。：
（圖1）正常膀胱的組織學(xué)
正常的膀胱組織學(xué)：尿路上皮（a）；固有層（b），具有肌層粘膜和粘膜下層；和固有?。ū颇蚣。?/span>c）。
病理性腫瘤分期 — 尿路上皮癌病理分期中最重要的因素是浸潤到膀胱深層和周圍組織的程度（圖1）。浸潤深度并入了美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）分類方案（表1）。第八版AJCC的原發(fā)性膀胱腫瘤（pT）分期與第七版相比沒有變化。該信息對預(yù)后和治療均具有重要意義。
大多數(shù)pT1腫瘤是高度乳頭狀尿路上皮癌，盡管很少診斷出低度腫瘤。從pT2到pT4尿路上皮癌的侵襲性更高。多項研究表明，pT1腫瘤的預(yù)后不如pTa腫瘤。但是，pTa和pT1腫瘤被歸為“非肌肉浸潤性”腫瘤，因為pTa和pT1病變均需保守處理。
固有層侵犯 — 識別尿路上皮癌侵犯固有層可能很困難?；顧z標(biāo)本通常取向不良，碎片化和/或燒灼。在pT1疾病中，侵襲性灶的特征是在乳頭狀核和/或固有層中有尿路上皮的巢，簇或單個細(xì)胞（圖2）。
侵襲性巢可誘導(dǎo)模擬惡性梭形細(xì)胞成分的增生基質(zhì)反應(yīng)，這一特征稱為假肉瘤基質(zhì)反應(yīng)（圖2）。此外，浸潤性腫瘤的病灶可能與收縮偽影有關(guān)，模仿血管浸潤（圖2）。
盡管根據(jù)固有層侵襲的深度，WHO分類并未將pT1腫瘤轉(zhuǎn)移，但一些研究表明，在粘膜之上和之下存在侵襲的腫瘤的預(yù)后差異。浸潤性灶的最大大小似乎賦予了額外的預(yù)后價值。因此，如果可能的話，病理學(xué)家應(yīng)提供固有層侵犯的程度。
固有肌層浸潤 — 在更晚期，尿路上皮癌浸潤固有肌層（pT2）（圖3）或膀胱周圍脂肪組織和鄰近器官（pT3和pT4）（圖4）。當(dāng)尿路上皮癌浸潤在厚厚的，明顯的束狀肌束之間時，可診斷為固有肌層侵襲（圖3）。尿路上皮癌侵襲肌肉可能會或可能不會引起增生性基質(zhì)反應(yīng)。
病理報告應(yīng)明確指出浸潤深度的不確定性。即使是非侵入性疾病，病理學(xué)家也應(yīng)注意活檢標(biāo)本中是否存在固有肌層，以提供有關(guān)切除是否充分的信息。經(jīng)尿道切除的腫瘤標(biāo)本中無固有肌層與殘留疾病，復(fù)發(fā)和分期不足的風(fēng)險增加有關(guān)。
脂肪組織通常存在于逼尿肌束之間。因此，活檢中脂肪中僅存在腫瘤并不一定等同于浸潤性脂肪。
膀胱癌可能會侵襲前列腺。前列腺的侵犯可能以幾種不同的方式發(fā)生。腫瘤（原位扁平癌，乳頭狀癌或浸潤性癌）可首先沿前列腺尿道粘膜和前列腺擴(kuò)散，然后侵入前列腺間質(zhì)（經(jīng)尿道粘膜途徑）。腫瘤也可能通過膀胱壁和前列腺根部直接侵入前列腺。腫瘤也可以侵入膀胱外脂肪，然后再延伸回前列腺。最后兩條途徑被認(rèn)為是直接的透壁浸潤。
AJCC第八版分期手冊將膀胱癌的直接透壁擴(kuò)展定義為T4疾病，并將其從前列腺轉(zhuǎn)移到前列腺，并從pT4a分期狀態(tài)排除了經(jīng)尿道，粘膜和前列腺基質(zhì)的浸潤。然而，關(guān)于同時分期累及膀胱和前列腺尿道的尿路上皮癌的最佳方法的數(shù)據(jù)有限。對于患有較大的膀胱癌且已侵入整個膀胱壁厚度的患者，其次是累及前列腺間質(zhì)，應(yīng)將T4期分配給膀胱分期。在其他情況下，在兩個部位均可見到尿路上皮癌的情況下，應(yīng)分配單獨的膀胱和前列腺尿道分期。
血管浸潤- 血管浸潤與不良的病理特征和根治性膀胱切除術(shù)的升級有關(guān)，因此很重要。建立血管入侵的存在是困難的（圖片5）。尿路上皮癌通常與模擬血管浸潤的基質(zhì)回縮偽影有關(guān)。小心謹(jǐn)慎，應(yīng)采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。用于血管內(nèi)皮標(biāo)記物的免疫染色劑可用于困難和模棱兩可的情況。
圖1尿路上皮癌
表1膀胱癌TNM分期AJCC UICC第8版
（圖2）固有層的侵襲
（A）在早期浸潤性尿路上皮癌（淺表性疾病，pT1）中，浸潤灶的特征是固有層（10x）內(nèi)的巢，簇或單個尿道上皮細(xì)胞。
（B）侵襲性巢可能誘發(fā)間質(zhì)增生基質(zhì)反應(yīng)（20x）。
（C）固有層內(nèi)浸潤性腫瘤的病灶可能與收縮偽影有關(guān)，模仿了血管浸潤（40x）。
（圖3）固有肌層的侵襲
AC，侵犯固有?。ū颇蚣。┑哪虻郎掀ぐ?/span>pT2）。（圖4）脂肪組織的浸潤
侵襲性膀胱脂肪組織（pT3）的尿道上皮癌。
（圖片5）血管浸潤
尿路上皮癌侵犯血管。
非侵襲性
尿路上皮
腫瘤
正常的尿路上皮粘膜是平坦的，由三至七個細(xì)胞層組成，盡管厚度取決于活檢時膀胱擴(kuò)張的程度。正常的尿道上皮細(xì)胞約為基質(zhì)淋巴細(xì)胞大小的2至3倍（圖片6）。
非侵入性尿路上皮病變分為扁平和乳頭狀亞組。
扁平病變 — 尿路上皮的扁平非侵入性病變包括發(fā)育異常和原位癌（CIS）。
發(fā)育不良/非典型性 — 當(dāng)尿路上皮細(xì)胞的非典型增生異常改變不符合CIS標(biāo)準(zhǔn)時，可診斷為發(fā)育異常（低度尿路上皮內(nèi)瘤變）。一些泌尿外科病理學(xué)家將“不典型增生”與“尿路上皮異型癥不能排除不典型增生”相結(jié)合，這是由于他們的臨床治療策略相似，并且在診斷最終扁平癌時還存在已知的可重復(fù)性問題，這些均未達(dá)到CIS閾值。異型增生的區(qū)域通常與較高級別的膀胱腫瘤相關(guān)，在浸潤性尿路上皮癌患者中，異型增生的發(fā)生率接近100％。無獨聯(lián)體或浸潤性尿路上皮癌的原發(fā)性（新發(fā)）發(fā)育異常主要發(fā)生在中年男性，他們表現(xiàn)為有或沒有血尿的膀胱刺激癥狀。
增生性病變顯示出細(xì)胞極性的可變性喪失，伴有核擁擠和細(xì)胞學(xué)異型性（圖片7A-C）。細(xì)胞可能具有稍大的細(xì)胞核，不顯眼的核仁和稀有的有絲分裂（圖7A）。非典型性程度可與無創(chuàng)，低度乳頭性尿路上皮癌（LGPUC）所見。（請參見下面的“ LGPUC”。）
增生異常病變中尿路上皮的厚度通常是正常的（圖7A-C），盡管它可能會增加（圖7B）或減小。尿道上皮異型增生可能涉及馮·布倫巢。與正常出現(xiàn)的尿路上皮比較可以幫助評估核腫和極性喪失。多態(tài)性，突出的核仁和有絲分裂數(shù)目的增加表明對CIS的診斷。
在非侵入性乳頭狀腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)異型增生表明尿路上皮不穩(wěn)定，并且是潛在進(jìn)展或復(fù)發(fā)的標(biāo)志。從頭異型增生發(fā)展為CIS或浸潤性癌的比例在5％至 20％之間。
（圖片6）。正常尿道上皮
正常的尿道上皮由三至七個細(xì)胞層組成。厚度根據(jù)膀胱擴(kuò)張程度而變化。正常的尿道上皮細(xì)胞約為基質(zhì)淋巴細(xì)胞大小的2至3倍。
（圖片7A-C）尿道上皮發(fā)育不良
尿道上皮異型增生
尿道上皮異型增生
原位癌 - CIS是扁平病灶，其中表面上皮包含的細(xì)胞學(xué)惡性細(xì)胞。CIS是高級尿路上皮內(nèi)瘤變的代名詞。
從頭（主要）CIS占尿路上皮腫瘤的不到1-3％。在浸潤性尿路上皮癌的患者中，也有45％至65％的人發(fā)現(xiàn)了CIS區(qū)域?；加性l(fā)性CIS的患者通常在40多歲或50多歲，可能無癥狀或有排尿困難，尿頻，尿急或血尿。尿路與CIS的多灶累及是常見的，可能是同步的也可能是異時的（圖8）。內(nèi)窺鏡下，CIS的特征是不規(guī)則的充血性粘膜（圖9）。
診斷CIS需要嚴(yán)重的細(xì)胞學(xué)異型性（圖片10A-D）。盡管可能存在嚴(yán)重程度范圍，但核發(fā)育不全的程度與高級別乳頭狀尿路上皮癌（HGPUC）相同。極性可能會完全喪失，明顯的擁擠和多態(tài)性（圖片10B-D）。細(xì)胞核膨大，常增色，染色質(zhì)粗糙或凝縮。 CIS中的大多數(shù)核至少是相鄰基質(zhì)淋巴細(xì)胞大小的四到五倍。大核仁可能存在。線粒體是常見的，可能是非典型的，并且可以延伸到上層細(xì)胞層。
贅生性改變可能或可能不涉及上皮層的整個厚度，并且可能存在傘狀細(xì)胞。尿路上皮可能被剝落，厚度減小，正常厚度甚至增生（圖10A-B）。
CIS中識別出不同的細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)模式。這些包括以多形大細(xì)胞，非多形大細(xì)胞，小細(xì)胞，粘著和頁面狀特征為特征的病變。膀胱內(nèi)囊性膀胱炎和vonBrunn巢通常在膀胱內(nèi)治療后可被細(xì)胞惡性細(xì)胞完全或部分替代（圖片10C-D）。細(xì)胞間凝聚力的喪失可能導(dǎo)致表面剝落（剝奪性膀胱炎），惡性細(xì)胞進(jìn)入尿液和尿液細(xì)胞學(xué)陽性（圖11A-B）。
數(shù)據(jù)表明，與繼發(fā)性CIS相比，從頭CIS更容易發(fā)展為浸潤性尿路上皮癌。 CIS和伴發(fā)性浸潤性腫瘤患者的死亡率高于CIS和伴發(fā)性非浸潤性腫瘤患者的死亡率。
乳頭狀病變—膀胱的非侵入性乳頭狀病變可以是良性的（尿路上皮乳頭狀瘤，倒置性乳頭狀瘤），具有惡性潛能（惡性程度低的乳頭狀尿路上皮腫瘤[PUNLMP]）或包含無創(chuàng)LGPUC或HGPUC。 PUNLMP，LGPUC和HGPUC通常伴有血尿，并且在男性中更為常見，診斷時的平均年齡在60年代。
在乳頭狀尿路上皮腫瘤中并不罕見地遇到等級異質(zhì)性。1998年世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際泌尿外科病理學(xué)學(xué)會（ISUP）系統(tǒng)根據(jù)腫瘤中存在的最高等級來分配異質(zhì)性腫瘤的等級（值得注意的是，該系統(tǒng)于2004年重新發(fā)布，沒有發(fā)生重大變化，并在2004年被采用。世衛(wèi)組織，2016年] 。盡管如此，還沒有公認(rèn)的定義或標(biāo)準(zhǔn)來提供對“升級”病變所需的最小焦點大小的定量估計。所使用的任意標(biāo)準(zhǔn)包括至少有5％的高級組織學(xué)存在，足以使原本為低級的病變升級。但是，不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的病變對預(yù)后的影響尚不清楚。此外，低質(zhì)量的數(shù)據(jù)表明，純凈的高級別乳頭狀癌與混合的高級別和低級腫瘤相比，具有不同的生物學(xué)行為，包括較高的疾病進(jìn)展風(fēng)險。需要進(jìn)行其他長期隨訪研究，以確定異質(zhì)性病變的預(yù)后影響，并在異質(zhì)性乳頭尿路上皮腫瘤中發(fā)現(xiàn)高度關(guān)注的焦點時，就可允許范圍或百分比切除率達(dá)成共識。
尿道乳頭狀瘤 - 尿道乳頭狀瘤是良性外生性病變，其特征是簡單的非分支性乳頭狀葉狀體，內(nèi)襯正常外觀的缺乏非典型性尿路上皮。尿道上皮乳頭狀瘤占膀胱腫瘤的1-4％。男女比例為1.9：1。乳頭狀瘤傾向于在年輕患者中發(fā)生，并且可以在兒童中看到。典型的癥狀是血尿。
大多數(shù)尿路上皮乳頭狀瘤位于膀胱的后壁或側(cè)壁，靠近輸尿管口或尿道。盡管可能會出現(xiàn)多灶性腫瘤，但病變通常相對較小且單一。膀胱鏡檢查的外觀與其他低度乳頭尿路上皮腫瘤相同。
大多數(shù)乳頭狀瘤具有纖細(xì)的纖維血管柄（圖12）。淺層傘狀細(xì)胞通常很突出。嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和明顯的空泡化是常見的發(fā)現(xiàn)。除傘狀細(xì)胞外，尿道上皮異型不包括乳頭狀瘤的診斷。線粒體罕見或不存在。
盡管尿路上皮乳頭狀瘤很少會復(fù)發(fā)并發(fā)展為更高級別的疾病，但臨床過程通常是有利的。
（圖8）原位尿道上皮癌（CIS）
（圖9）原位尿道上皮癌（CIS）
（圖片10A-D）原位尿道上皮癌（CIS）
（圖11A-B）原位尿道上皮癌
（圖12）尿道乳頭狀瘤
AD：大多數(shù)乳頭狀瘤具有簡單的非分支排列，纖細(xì)的纖維血管莖，主要有外生型。乳頭狀葉狀體襯有正常出現(xiàn)的尿路上皮（20x）。
乳頭狀乳頭狀瘤 — 乳頭狀乳頭狀瘤是良性腫瘤，起源于上層粘膜并長成間質(zhì)。
內(nèi)翻的乳頭狀瘤僅占尿路上皮腫瘤的不到1％，通常在50多歲和60多歲的男性中被診斷出。血尿或刺激性癥狀很典型，盡管偶爾這些腫瘤會產(chǎn)生阻塞癥狀。大多數(shù)內(nèi)翻的乳頭狀瘤是單發(fā)的，大小可變化至8 cm。大約70％發(fā)生在膀胱中，通常在三角骨中。內(nèi)翻的乳頭狀瘤也可能發(fā)生在輸尿管，腎盂和尿道中。在細(xì)胞鏡下，這些是無柄的，有蒂的或很少有表面光滑的息肉狀病變。
內(nèi)翻的乳頭狀瘤的特征是正常尿路上皮細(xì)胞的吻合島和繩索（圖13）。病變的基底已被很好地限定。尿道上皮細(xì)胞可能廣泛侵入固有層，但不能侵入肌肉膀胱壁。與其他乳頭狀尿路上皮腫瘤不同，臍帶的外圍部分顯示出基底細(xì)胞呈息肉狀（圖13）?；|(zhì)成分極少，且無炎癥。經(jīng)常出現(xiàn)非角化鱗狀化生灶。細(xì)胞學(xué)上的異型性極小至不存在。有絲分裂圖很罕見，僅在小梁的外圍可見。
如果嚴(yán)格按照這些標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，內(nèi)翻性乳頭狀瘤是良性的，并且很少復(fù)發(fā)。在一些研究中，內(nèi)翻性乳頭狀瘤有時與尿路上皮腫瘤的病史相關(guān)，并伴有或以后的尿路上皮腫瘤的風(fēng)險略有增加。
PUNLMP — 低惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤（PUNLMP）與尿路上皮乳頭瘤相似，但與后者的區(qū)別在于尿道上皮增厚。PUNLMP主要發(fā)生在膀胱的側(cè)壁和后壁，靠近輸尿管口。
PUNLMP的乳頭是離散的，細(xì)長的，并被增厚的多層尿路上皮襯著，細(xì)胞學(xué)異型性極少或不存在（圖14）。與正常相比，細(xì)胞密度增加。極性和傘狀細(xì)胞層得以保留（圖片14）?？赡艽嬖诤币姷挠薪z分裂，但僅限于基底層。與非侵入性LGPUC相比，PUNLMP的特征在于缺乏肥大的增色核的單調(diào)，淡淡的細(xì)胞增殖。
PUNLMP經(jīng)常復(fù)發(fā)（在30％至40％的患者中）。盡管由于疾病引起的分期進(jìn)展和死亡率極少見，但也經(jīng)?？吹竭M(jìn)展為LGPUC和HGPUC（29％）。
LGPUC — 非侵入性低度乳頭狀尿路上皮癌（LGPUC）的特征是尿道內(nèi)襯乳頭狀葉的整體外觀井然有序，但在結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)上的異型性方面容易辨認(rèn)。 LGPUC主要涉及膀胱的后壁或側(cè)壁。在大多數(shù)情況下，腫瘤是單個的，但可能存在兩個或多個病變。
LGPUC的特征是細(xì)長，經(jīng)常分支的乳頭狀葉狀體，融合程度最低（圖15）。細(xì)胞核均勻擴(kuò)大，形狀，輪廓和染色質(zhì)分布略有差異（圖15）。可能不明顯的核仁。線粒體很少見，可能發(fā)生在任何水平，但通常僅限于下半部分。 LGPUC和PUNLMP的發(fā)現(xiàn)是分散的增色核和更多的稀有絲分裂圖最好的區(qū)分。
如果腫瘤包含超過5％的高級別成分，則病變應(yīng)歸類為HGPUC。在罕見的病例中，高級別成分的含量少于5％，該病變被診斷為LGPUC，并有注釋表明存在局灶性高級別腫瘤，其重要性尚不清楚。盡管復(fù)發(fā)是常見的，但侵襲進(jìn)展很少見。在乳頭狀尿路上皮腫瘤中并不罕見地遇到等級異質(zhì)性。 2004WHO（1998 ISUP/ WHO）系統(tǒng)建議根據(jù)腫瘤中存在的最高等級對異質(zhì)性腫瘤進(jìn)行分級。當(dāng)前沒有廣泛接受的定義或標(biāo)準(zhǔn)來提供“升級”病變所需的最小焦點大小的定量估計。盡管已經(jīng)提出了忽略少于5％的任意標(biāo)準(zhǔn)，但是該標(biāo)準(zhǔn)對預(yù)后的影響尚不清楚。從現(xiàn)有的幾項研究中，有證據(jù)表明，純凈的高級別乳頭狀癌比混合的高級別和低級腫瘤具有不同的生物學(xué)行為或更高的疾病進(jìn)展。
需要更多的長期隨訪研究來確定預(yù)后的影響，并確定異質(zhì)性乳頭尿路上皮腫瘤中高級別病灶的允許范圍或百分比。
與PUNLMP相比，LGPUC的復(fù)發(fā)率更高（48％至77％對25％至47％）和進(jìn)展（3％至11％對0％）。
HGPUC — 非侵入性高級乳頭狀尿路上皮癌（HGPUC）的特征是明顯的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)異常導(dǎo)致尿道內(nèi)襯乳頭狀葉的無序出現(xiàn)。內(nèi)窺鏡檢查的外觀從乳頭狀到結(jié)節(jié)/實性無蒂病變?？赡艽嬖趩蝹€或多個病變。
HGPUC的結(jié)構(gòu)異常和細(xì)胞學(xué)異型性很容易在低放大倍率下識別。乳頭經(jīng)常融合并分支（圖16）。乳頭內(nèi)層的尿道上皮厚度可能有很大差異。單元通常不具有粘性。細(xì)胞學(xué)多態(tài)性的范圍從中等到明顯（圖16）。與LGPUC相比，核極性，大小，形狀和染色質(zhì)模式有明顯變化。核仁可能是突出的。在尿路上皮的所有水平上都經(jīng)常看到有絲分裂圖（圖16）。乳頭狀核內(nèi)部和病變底部均侵犯固有層，這是很普遍的現(xiàn)象，應(yīng)盡力。
HGPUC有高度的進(jìn)展風(fēng)險；在出現(xiàn)時通常與浸潤性疾病有關(guān)。
（圖13）乳頭狀瘤
AB，在低功率（A，10x）下，源自上層粘膜的正常出現(xiàn)的尿路上皮的吻合索向下生長到基質(zhì)中。在較高的功率（B，20x）下，簾線的外圍顯示出心房基底細(xì)胞，而中央部分則含有尿路上皮細(xì)胞?；|(zhì)成分幾乎沒有，沒有炎癥。
（圖14）低惡性潛力的乳頭狀尿路上皮腫瘤（PUNLMP）
在低功率（A，20x）下，PUNLMP的離散而細(xì)長的乳頭被加厚的多層尿路上皮襯里，沒有細(xì)胞學(xué)上的異型性。與正常尿路上皮相比，在高功率（B，40x）下，細(xì)胞密度增加。保留了細(xì)胞極性和傘狀細(xì)胞層。
（圖15）非浸潤性低度乳頭狀尿路上皮癌（LGPUC）
在低功率（A，20x）下，LGPUC乳頭狀葉表現(xiàn)出頻繁的分支和最小的融合。在較高功率下（BC，40x），尿道上皮細(xì)胞保持整體有序的外觀，并易于識別細(xì)胞學(xué)特征。細(xì)胞核擴(kuò)大；注意到形狀，輪廓和染色質(zhì)分布有輕微差異。
INVASIVE尿路上皮癌
侵入膀胱上皮癌，也被稱為移行細(xì)胞癌，其特征在于超過所述基底膜（侵入圖像17）。
組織學(xué)變異 — 尿路上皮癌傾向于多向分化。術(shù)語“變體”用于描述某種類型的腫瘤的明顯不同的組織形態(tài)學(xué)表型。尿路上皮癌的微觀形式的光譜現(xiàn)已擴(kuò)大到包括幾種不同的組織學(xué)變異。意識到這些異常模式對于避免診斷誤解可能至關(guān)重要。通常，具有不同組織學(xué)特征的高級別乳頭狀尿路上皮癌（HGPUC）不會影響預(yù)后，盡管這些腫瘤通常具有不良的病理特征，并且在根治性膀胱切除術(shù)中存在固有肌層浸潤和上翻的風(fēng)險更高。此外，應(yīng)始終考慮并排除單純變種組織學(xué)引起的膀胱癌轉(zhuǎn)移的可能性。下表列出了 2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）對尿路上皮癌的分類（表2）。
尿路上皮癌通常表現(xiàn)為鱗狀或腺性分化，這在高級別和高分期病變中更為常見。 WHO分類識別幾種不同的組織學(xué)亞型。
鱗狀分化 - 鱗狀分化存在于大約20％的膀胱尿路上皮癌和44％的腎盂腫瘤中（圖18）。真正的鱗狀分化需要角質(zhì)化，細(xì)胞間橋或兩者兼有的證據(jù)，并且在常規(guī)蘇木精和曙紅（H＆E）染色中應(yīng)該很明顯。鱗狀上皮的分化似乎并不影響預(yù)后，盡管這些腫瘤對化療和放射治療的反應(yīng)可能性較小，盡管最近的研究對這一概念提出了挑戰(zhàn)。
腺分化 — 約6％的病例存在腺分化，定義為腫瘤的尿路上皮成分內(nèi)存在真正的腺間隙（圖19）。它可能由具有粘蛋白分泌的腎小管或腸腺組成。胞漿內(nèi)粘蛋白不指示腺分化。尿路上皮癌中腺分化和粘蛋白陽性的存在并不影響任何給定階段的預(yù)后。其對治療的影響尚不清楚。
巢狀亞型— 尿路上皮癌的巢狀變體是罕見的侵襲性腫瘤，具有看似良性的外觀，非常類似于浸潤固有層的vonBrunn巢。識別該病變?yōu)閻盒缘挠杏锰卣靼∪饨?，不?guī)則地侵入擁擠的巢以及病變深處非典型性增加的趨勢（圖片20）。有明顯的男性優(yōu)勢。盡管進(jìn)行了治療，仍有70％的病例在診斷后三到四年內(nèi)死亡。
在某些情況下，侵襲性巢是中型到大型的，它們通常是對逼尿肌的深度侵襲。腫瘤細(xì)胞在外觀上看似溫和，類似于巢狀變型尿路上皮癌。這些腫瘤被稱為大嵌套尿路上皮癌。它們在臨床上與其他HGPUC相似。
微囊亞型— 尿路上皮癌偶爾表現(xiàn)出驚人的微囊樣變化（圖片21）。囊腫的直徑范圍從微觀到最大1到2 mm，可能包含壞死物質(zhì)或粉紅色的淡淡分泌物（圖片21）。囊腫內(nèi)襯可能不存在，變平或尿路上皮，并可能向黏液細(xì)胞分化。根據(jù)定義，細(xì)胞學(xué)是乏味的。尿路上皮癌的微囊變體通常與巢狀變體共存，與膀胱原發(fā)性腺癌無關(guān)。這種尿路上皮癌的模式?jīng)]有明顯的生物學(xué)意義。
微乳頭亞型- 尿路上皮癌的微乳頭變體很少。這些腫瘤通常是高級別的，處于晚期，并且預(yù)后不良。以男性為主，診斷的中位年齡約為70歲。
尿路上皮癌的這種罕見變體類似于卵巢漿液性癌。腫瘤表面顯示出細(xì)長，細(xì)膩的乳頭狀和絨毛狀突起，通常沒有中央血管核心（圖片22）。侵襲性成分的特征是組織縮回空間內(nèi)包含許多微小的細(xì)胞巢或微妙的乳頭，模擬淋巴空間。
為了提高觀察者之間的診斷可重復(fù)性，對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了完善。與浸潤性微乳頭尿路上皮癌的準(zhǔn)確診斷具有最高關(guān)聯(lián)的特征包括在同一縮回腔隙中存在多個沒有血管核心的小巢，廣泛的縮回和背對背的腔隙。其他重要的診斷特征是具有高度異型性的外周定向核和核輪廓（環(huán)形）扭曲的胞漿內(nèi)液泡。
侵襲性微乳頭尿路上皮癌總是侵襲固有肌層?。▓D22），并且轉(zhuǎn)移率很高。微乳頭成分的百分比已顯示是重要的不良預(yù)后因素。據(jù)報導(dǎo)，該腫瘤中激活細(xì)胞外域人表皮生長因子2（ERBB2 [HER2]）突變的頻率很高，從而增加了使用ERBB2抑制劑進(jìn)行靶向治療的可能性。
淋巴上皮瘤樣亞型— 報導(dǎo)了幾例類似于鼻咽淋巴上皮瘤的尿路上皮癌病例（圖片23）。這些腫瘤顯示出男性優(yōu)勢，并傾向于在成年后期發(fā)生。與鼻咽淋巴上皮瘤不同，無論是通過免疫組織化學(xué)還是通過原位雜交，都未見到與愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）感染的關(guān)聯(lián)。
上皮腫瘤細(xì)胞很大，排列成與單個未分化的腫瘤細(xì)胞合胞，細(xì)胞邊界不清晰，多形性囊泡核，突出的核仁和許多有絲分裂。背景由突出的淋巴樣浸潤組成。鑒別診斷包括惡性淋巴瘤，伴淋巴樣基質(zhì)的低分化尿路上皮癌和低分化鱗狀細(xì)胞癌。在有限的活檢材料中，可能將小花性慢性膀胱炎與淋巴上皮瘤樣癌相混淆。
當(dāng)僅存在局灶性淋巴上皮瘤樣癌時，應(yīng)報告淋巴上皮瘤樣癌的比例，其行為類似于相同級別和階段的常規(guī)尿路上皮癌。淋巴上皮瘤樣成分對化療有反應(yīng)。
漿細(xì)胞樣/印戒細(xì)胞亞型— 在尿路上皮癌的淋巴瘤樣和漿細(xì)胞樣變體中，惡性細(xì)胞類似于惡性淋巴瘤或漿細(xì)胞瘤（圖24）。僅報告了少數(shù)病例，其中大多數(shù)包含高度尿路上皮癌。
這些變體的組織學(xué)特征是在松散或粘液樣基質(zhì)中存在碟形，卵圓形到圓形的惡性細(xì)胞（圖24）。腫瘤細(xì)胞具有偏心的細(xì)胞核和豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)。除漿細(xì)胞樣形態(tài)外，還可觀察到無數(shù)個帶有液泡的單細(xì)胞，可顯示出帶有或不帶有胞漿內(nèi)粘蛋白的印戒細(xì)胞。一些文獻(xiàn)報導(dǎo)為膀胱印戒細(xì)胞癌的病例，特別是那些與細(xì)胞外粘蛋白無關(guān)的病例，現(xiàn)在被歸類為漿細(xì)胞樣癌（WHO2016）。這些腫瘤與細(xì)胞外粘蛋白的產(chǎn)生無關(guān)，這與帶有印戒細(xì)胞的粘液性腺癌不同。腫瘤細(xì)胞表達(dá)通常的漿細(xì)胞標(biāo)記syndecan-1（CD138），但它們也表達(dá)尿路上皮標(biāo)記，例如GATA結(jié)合蛋白3（GATA3）。 E-cadherin通常會完全丟失。鑒別診斷包括淋巴瘤（漿細(xì)胞樣），多發(fā)性骨髓瘤，惡性黑色素瘤，轉(zhuǎn)移性癌，副神經(jīng)節(jié)瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌癌和橫紋肌肉瘤。這些腫瘤的預(yù)后很差，并且與病理分期有關(guān)。大多數(shù)患者在就診時患有局部晚期疾病，腹膜內(nèi)擴(kuò)散的風(fēng)險增加。轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)展頻繁，生存期往往很短。
肉瘤樣亞型— 術(shù)語尿路上皮癌的肉瘤樣變體應(yīng)用于所有表現(xiàn)出上皮和間充質(zhì)分化的形態(tài)學(xué)和/或免疫組化證據(jù)的雙相惡性腫瘤。文獻(xiàn)報導(dǎo)了100多例。最近的數(shù)據(jù)分析表明，所有膀胱癌中約有0.6％是肉瘤樣癌和癌肉瘤。分子研究強(qiáng)烈認(rèn)為，肉瘤樣癌和癌肉瘤中上皮和間質(zhì)成分都是單克隆來源。
浸潤性尿路上皮癌的其他罕見組織學(xué)變異包括巨細(xì)胞，分化差，脂質(zhì)豐富和透明細(xì)胞類型。
最常觀察到的間充質(zhì)成分是未分化的高級梭形細(xì)胞腫瘤。最常見的異源成分是骨肉瘤，其次是軟骨肉瘤（圖25），橫紋肌肉瘤和平滑肌肉瘤。診斷時淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移很常見。四分之三的患者在48個月內(nèi)死于癌癥。
鑒別診斷 - 尿路上皮癌鑒別診斷中可能出現(xiàn)的特定問題包括：
●尿路上皮癌的巢狀變體很難與vonBrunn巢區(qū)分開。（請參見上面的“嵌套變體”。）
●在有限的壓碎活檢組織中，可能會將小花性慢性膀胱炎與淋巴上皮瘤樣癌相混淆。（請參見上面的“淋巴上皮瘤樣變體”。）
●在極少數(shù)情況下，具有腺分化的尿路上皮癌的腺成分增加了發(fā)生腎源性腺瘤的可能性。
●男性分化不良的膀胱癌應(yīng)增加患前列腺癌的可能性，特別是如果樣品是從三角骨或膀胱頸獲得的。免疫過氧化物酶染色可能非常有幫助。 GATA3，高分子量細(xì)胞角蛋白，p63以及細(xì)胞角蛋白7（CK7）和細(xì)胞角蛋白20（CK20）的陽性染色均有助于尿路上皮癌的診斷（圖26），而對包括前列腺特異性抗原（PSA）在內(nèi)的前列腺標(biāo)志物具有反應(yīng)性前列腺特異性酸性磷酸酶（PSAP），前列腺特異性膜抗原（PSMA）和NKX3.1有助于診斷前列腺癌。
（侵入圖像17）。浸潤性尿路上皮癌（UC）
A：手術(shù)切除的膀胱的照片向前方打開，顯示出尿道上皮癌累及輸尿管口周圍的粘膜。 B：膀胱壁的橫截面，表明尿路上皮癌的透壁擴(kuò)散生長。腫瘤浸潤周圍的脂肪組織。 C：浸潤性尿路上皮癌的顯微鏡外觀（20x）。
（表2）根據(jù)世界衛(wèi)生組織改編的尿路上皮腫瘤分類
（圖18）鱗狀浸潤性浸潤性尿路上皮癌
細(xì)胞間橋和局部角質(zhì)化的存在可以很容易地理解（20x）。
（圖19）浸潤性腺上皮癌
A，尿路上皮成分內(nèi)真正的腺間隙的存在是尿路上皮癌（20x）中腺分化的特征。 B，以高倍數(shù)（40x）注意到真正的腺分化的頂端細(xì)胞質(zhì)和更多位于基核的細(xì)胞。
鱗狀細(xì)胞癌
的膀胱的鱗狀細(xì)胞癌（SCC的）從尿路上皮衍生和特征在于純鱗狀細(xì)胞表型。在北美和歐洲，SCC占膀胱癌的比例不到5％。相比之下，膀胱癌總體上更為普遍，在世界血吸蟲血吸蟲病流行地區(qū)，SCC占病例總數(shù)的75％。
病理結(jié)果 - 大多數(shù)SCC為充滿膀胱腔的大塊，息肉狀，實性壞死性腫塊。典型的是在表面上存在壞死物質(zhì)和角蛋白碎片。
膀胱的SCC在形態(tài)上與其他部位的SCC沒有區(qū)別。浸潤性成分可以很好地分化，鱗狀細(xì)胞的島顯示出角質(zhì)化，突出的細(xì)胞間橋和最小的核多態(tài)性（圖片27）。分化較差的腫瘤的特征是明顯的核多態(tài)性，僅是鱗狀分化的明顯證據(jù)。相鄰扁平上皮中角質(zhì)化鱗狀化生的存在支持了SCC的診斷。
SCC通常呈現(xiàn)在后期。然而，根治性膀胱切除術(shù)與淋巴結(jié)清掃術(shù)似乎對部分患者的生存提供了顯著的益處。
腺癌
囊腺癌是由純表型腺組織學(xué)特征。這些腫瘤最常起源于膀胱尿路上皮（“非尿道腺癌”），而較少見于尿道殘余（“尿道腺癌”）。
非尿道腺癌 — 非尿道腺癌通常發(fā)生在膀胱底部或穹me內(nèi)，但它們可以出現(xiàn)在膀胱的任何位置（圖片28）。
尿路上皮粘膜被具有明確核非典型性的腺結(jié)構(gòu)所代替。根據(jù)組織學(xué)，膀胱腺癌可分為多種亞型，包括粘液性（24％），腸溶性（19％），印戒細(xì)胞（17％）和混合性（13％）；在28％的情況下，未指定特定的子類型。腸型類似于結(jié)腸腺癌。具有豐富粘蛋白的腫瘤和在粘蛋白中漂浮的腫瘤細(xì)胞被分類為粘液或膠體類型。原位腺癌可以單獨發(fā)現(xiàn)，也可以與浸潤性腺癌一起發(fā)現(xiàn)。
臍尿管腺癌 - 的臍尿管腺癌從臍尿管的殘余衍生的，因此，通常涉及膀胱圓頂。盡管腫瘤可能是離散的，但它可能累及尿道殘留，在前腹壁形成大量腫塊?？梢栽诟共科狡险业解}化的粘液性病變。
需要臨床相關(guān)性以區(qū)分尿道和膀胱非尿道腺癌。診斷尿道腺癌的標(biāo)準(zhǔn)包括：
●位于膀胱穹頂或前壁的位置
●腫瘤與正常表面上皮之間的清晰界限
●缺乏原位腺癌成分
●鄰近粘膜缺乏腺性膀胱炎
●大部分腫瘤位于膀胱壁而不是管腔
●排除繼發(fā)于膀胱的其他地方的原發(fā)性腺癌
鑒別診斷 — 膀胱腺癌的鑒別診斷包括轉(zhuǎn)移性疾病或直接擴(kuò)散，通常來自結(jié)直腸癌或前列腺癌。繼發(fā)受累比原發(fā)灶更常見[82-84 ]。（請參閱下面的“轉(zhuǎn)移性癌癥”。）
膀胱腺癌的免疫組織化學(xué)特征是可變的，與結(jié)腸腺癌的相似。因此，在大多數(shù)情況下對診斷沒有幫助。在大多數(shù)膀胱腺癌中，細(xì)胞角蛋白20（CK20）陽性，而細(xì)胞角蛋白7（CK7）陽性是可變的。
在大多數(shù)繼發(fā)于膀胱的大腸腺癌中已檢測到β-catenin的免疫反應(yīng)性，但在原發(fā)性膀胱腫瘤中未檢測到。
小細(xì)胞癌
膀胱小細(xì)胞癌是惡性的，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所述肺的模擬小細(xì)胞癌。一項分子研究表明，小細(xì)胞癌和尿路上皮癌來自相同的克隆群體。因此，大多數(shù)作者認(rèn)為膀胱小細(xì)胞癌是尿路上皮癌的特殊變體。膀胱小細(xì)胞癌的特征是侵襲性臨床過程和不良預(yù)后。
小細(xì)胞癌有時表現(xiàn)為孤立的息肉狀或結(jié)節(jié)性腫塊，但它們可廣泛浸潤膀胱壁。膀胱的圓頂和側(cè)壁是最常見的位置，盡管在大約5％的病例中它們出現(xiàn)在膀胱憩室中。
細(xì)胞小而均勻，胞質(zhì)少，核成型，核細(xì)染色點，核仁不明顯。線粒體可能是頻繁的，并且凋亡是常見的（圖片29）。大約一半的小細(xì)胞癌與尿路上皮癌相關(guān)，它們與鱗狀細(xì)胞癌（圖29）和/或腺癌的相關(guān)性較低。
大多數(shù)小細(xì)胞癌表達(dá)突觸素，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和CD56。嗜鉻粒蛋白約占三分之一。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）在膀胱小細(xì)胞癌中經(jīng)常是陽性的。鑒別診斷包括其他部位的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌，惡性淋巴瘤，淋巴上皮瘤樣癌，漿細(xì)胞樣癌和低分化尿路上皮癌。
轉(zhuǎn)移性癌癥
膀胱可能受累于鄰近部位的腫瘤直接
擴(kuò)散
（繼發(fā)受累）或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[86,87 ]。繼發(fā)性腫瘤約占惡性膀胱腫瘤的15％。從結(jié)腸或直腸（圖30），前列腺和子宮宮頸延伸的癌癥是最常見的，最常在膀胱頸和三角骨中發(fā)現(xiàn)。黑色素瘤和胃癌，乳腺癌和肺癌的轉(zhuǎn)移性病變較少。
病變可模仿原發(fā)性尿路上皮癌或表現(xiàn)為多個粘膜下結(jié)節(jié)。多灶性，顯著的血管受累，無粘膜異常以及異常形態(tài)應(yīng)引起對轉(zhuǎn)移性腫瘤的懷疑。具有較少的組織學(xué)特征的腫瘤，例如不良或未分化的高級腫瘤，需要進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查。
小結(jié)
膀胱腫瘤是根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016模式進(jìn)行分類的。在WHO系統(tǒng)中，根據(jù)核再生不良的程度和建筑異常將尿路上皮癌分為低度或高度。
尿路上皮癌的病理分期中最重要的因素是浸潤到膀胱和周圍組織的更深層的程度。該信息對預(yù)后和治療均具有重要意義，并被納入腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)。
最常見的膀胱腫瘤病理是尿路上皮，鱗狀細(xì)胞癌和腺癌：
●浸潤性尿路上皮癌，以前稱為移行細(xì)胞癌，其特征是浸潤到基底膜外。尿道癌是美國和歐洲最常見的膀胱癌形式。
●膀胱鱗狀細(xì)胞癌源自尿路上皮，其特征在于具有純鱗狀細(xì)胞表型。在北美和歐洲，鱗狀細(xì)胞癌僅占膀胱癌的5％。（請參見上面的“鱗狀細(xì)胞癌”和“非尿路上皮膀胱癌”。）
●膀胱腺癌的組織學(xué)特征是純腺表型。這些腫瘤約占膀胱癌的2％，最常見于膀胱尿路上皮，較少見于尿from殘留。
（圖片20）浸潤性尿路上皮癌，巢狀變體
在低功率（A，10x）下，尿路上皮癌的巢亞型的特征是巢擁擠，外觀看似平淡，不規(guī)則地侵襲肌纖維。在較高功率下（B，20x），細(xì)胞學(xué)異型性增加，特別是在病變的較深部分。
（圖片21）浸潤性尿路上皮癌，微囊亞型
A）在低功率（20x）下，浸潤的尿路上皮癌腫瘤的微囊亞型可能會顯示出驚人的囊樣。 B）高倍數(shù)（40x）時，囊腫含有壞死物質(zhì)或粉紅色分泌物。囊腫內(nèi)壁可能變平或不存在。
（圖片22）浸潤性尿路上皮癌，微乳頭亞型
A：UC的微乳頭亞型的特征是具有高級細(xì)胞學(xué)特征的細(xì)乳頭。壞死（右下）通常存在（20x）。 B：乳頭通常包含在組織縮回空間內(nèi)，模擬淋巴空間（40x）。
（圖片23）浸潤性尿路上皮癌，淋巴上皮瘤樣亞型
尿路上皮癌的淋巴上皮瘤樣亞型的特征是未分化的細(xì)胞片具有大的細(xì)胞核，在明顯的炎性背景下胞質(zhì)邊界不清晰。
（圖24）浸潤性尿路上皮癌，漿細(xì)胞樣亞型
尿路上皮癌的漿細(xì)胞樣亞型的特征是臍帶或單個惡性細(xì)胞具有嗜酸性的細(xì)胞質(zhì)和偏心放置的擴(kuò)大的增色核。
（圖25）浸潤性尿路上皮癌，異源性肉瘤樣變
肉瘤樣尿路上皮癌，未分化的高級梭形細(xì)胞瘤，具有軟骨肉瘤的異源成分（右）。
（圖26）浸潤性尿路上皮癌：免疫組化特征
浸潤固有肌層的臍帶和單個尿路上皮癌細(xì)胞對CK7（A，20x）和CK20（B，20x）表現(xiàn)出彌散的強(qiáng)細(xì)胞質(zhì)反應(yīng)性。
鱗狀細(xì)胞癌
的膀胱的鱗狀細(xì)胞癌（SCC的）從尿路上皮衍生和特征在于純鱗狀細(xì)胞表型。在北美和歐洲，SCC占膀胱癌的比例不到5％。相比之下，膀胱癌總體上更為普遍，在世界血吸蟲血吸蟲病流行地區(qū)，SCC占病例總數(shù)的75％。
病理結(jié)果 - 大多數(shù)SCC為充滿膀胱腔的大塊，息肉狀，實性壞死性腫塊。典型的是在表面上存在壞死物質(zhì)和角蛋白碎片。
膀胱的SCC在形態(tài)上與其他部位的SCC沒有區(qū)別。浸潤性成分可以很好地分化，鱗狀細(xì)胞的島顯示出角質(zhì)化，突出的細(xì)胞間橋和最小的核多態(tài)性（圖片27）。分化較差的腫瘤的特征是明顯的核多態(tài)性，僅是鱗狀分化的明顯證據(jù)。相鄰扁平上皮中角質(zhì)化鱗狀化生的存在支持了SCC的診斷。
SCC通常呈現(xiàn)在后期。然而，根治性膀胱切除術(shù)與淋巴結(jié)清掃術(shù)似乎對部分患者的生存提供了顯著的益處。
腺癌
囊腺癌是由純表型腺組織學(xué)特征。這些腫瘤最常起源于膀胱尿路上皮（“非尿道腺癌”），而較少見于尿道殘余（“尿道腺癌”）。
非尿道腺癌 — 非尿道腺癌通常發(fā)生在膀胱底部或穹me內(nèi)，但它們可以出現(xiàn)在膀胱的任何位置（圖片28）。
尿路上皮粘膜被具有明確核非典型性的腺結(jié)構(gòu)所代替。根據(jù)組織學(xué)，膀胱腺癌可分為多種亞型，包括粘液性（24％），腸溶性（19％），印戒細(xì)胞（17％）和混合性（13％）；在28％的情況下，未指定特定的子類型。腸型類似于結(jié)腸腺癌。具有豐富粘蛋白的腫瘤和在粘蛋白中漂浮的腫瘤細(xì)胞被分類為粘液或膠體類型。原位腺癌可以單獨發(fā)現(xiàn)，也可以與浸潤性腺癌一起發(fā)現(xiàn)。
臍尿管腺癌 - 的臍尿管腺癌從臍尿管的殘余衍生的，因此，通常涉及膀胱圓頂。盡管腫瘤可能是離散的，但它可能累及尿道殘留，在前腹壁形成大量腫塊。可以在腹部平片上找到鈣化的粘液性病變。
需要臨床相關(guān)性以區(qū)分尿道和膀胱非尿道腺癌。診斷尿道腺癌的標(biāo)準(zhǔn)包括：
●位于膀胱穹頂或前壁的位置
●腫瘤與正常表面上皮之間的清晰界限
●缺乏原位腺癌成分
●鄰近粘膜缺乏腺性膀胱炎
●大部分腫瘤位于膀胱壁而不是管腔
●排除繼發(fā)于膀胱的其他地方的原發(fā)性腺癌
鑒別診斷 — 膀胱腺癌的鑒別診斷包括轉(zhuǎn)移性疾病或直接擴(kuò)散，通常來自結(jié)直腸癌或前列腺癌。繼發(fā)受累比原發(fā)灶更常見。
膀胱腺癌的免疫組織化學(xué)特征是可變的，與結(jié)腸腺癌的相似。因此，在大多數(shù)情況下對診斷沒有幫助。在大多數(shù)膀胱腺癌中，細(xì)胞角蛋白20（CK20）陽性，而細(xì)胞角蛋白7（CK7）陽性是可變的。
在大多數(shù)繼發(fā)于膀胱的大腸腺癌中已檢測到β-catenin的免疫反應(yīng)性，但在原發(fā)性膀胱腫瘤中未檢測到。
小細(xì)胞癌
膀胱小細(xì)胞癌是惡性的，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所述肺的模擬小細(xì)胞癌。一項分子研究表明，小細(xì)胞癌和尿路上皮癌來自相同的克隆群體。因此，大多數(shù)作者認(rèn)為膀胱小細(xì)胞癌是尿路上皮癌的特殊亞型。膀胱小細(xì)胞癌的特征是侵襲性臨床過程和不良預(yù)后。
小細(xì)胞癌有時表現(xiàn)為孤立的息肉狀或結(jié)節(jié)性腫塊，但它們可廣泛浸潤膀胱壁。膀胱的圓頂和側(cè)壁是最常見的位置，盡管在大約5％的病例中它們出現(xiàn)在膀胱憩室中。
細(xì)胞小而均勻，胞質(zhì)少，核成型，核細(xì)染色點，核仁不明顯。線粒體可能是頻繁的，并且凋亡是常見的（圖片29）。大約一半的小細(xì)胞癌與尿路上皮癌相關(guān)，它們與鱗狀細(xì)胞癌（圖29）和/或腺癌的相關(guān)性較低。
大多數(shù)小細(xì)胞癌表達(dá)突觸素，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和CD56。嗜鉻粒蛋白約占三分之一。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）在膀胱小細(xì)胞癌中經(jīng)常是陽性的。鑒別診斷包括其他部位的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌，惡性淋巴瘤，淋巴上皮瘤樣癌，漿細(xì)胞樣癌和低分化尿路上皮癌。
轉(zhuǎn)移性癌癥
膀胱可能受累于鄰近部位的腫瘤直接
擴(kuò)散
（繼發(fā)受累）或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。繼發(fā)性腫瘤約占惡性膀胱腫瘤的15％。從結(jié)腸或直腸（圖30），前列腺和子宮宮頸延伸的癌癥是最常見的，最常在膀胱頸和三角骨中發(fā)現(xiàn)。黑色素瘤和胃癌，乳腺癌和肺癌的轉(zhuǎn)移性病變較少。
病變可模仿原發(fā)性尿路上皮癌或表現(xiàn)為多個粘膜下結(jié)節(jié)。多灶性，顯著的血管受累，無粘膜異常以及異常形態(tài)應(yīng)引起對轉(zhuǎn)移性腫瘤的懷疑。具有較少的組織學(xué)特征的腫瘤，例如不良或未分化的高級腫瘤，需要進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查。
小結(jié)
膀胱腫瘤是根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016模式進(jìn)行分類的。在WHO系統(tǒng)中，根據(jù)核再生不良的程度和建筑異常將尿路上皮癌分為低度或高度。
尿路上皮癌的病理分期中最重要的因素是浸潤到膀胱和周圍組織的更深層的程度。該信息對預(yù)后和治療均具有重要意義，并被納入腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)。
最常見的膀胱腫瘤病理是尿路上皮，鱗狀細(xì)胞癌和腺癌：
●浸潤性尿路上皮癌，以前稱為移行細(xì)胞癌，其特征是浸潤到基底膜外。尿道癌是美國和歐洲最常見的膀胱癌形式。
●膀胱鱗狀細(xì)胞癌源自尿路上皮，其特征在于具有純鱗狀細(xì)胞表型。在北美和歐洲，鱗狀細(xì)胞癌僅占膀胱癌的5％。
●膀胱腺癌的組織學(xué)特征是純腺表型。這些腫瘤約占膀胱癌的2％，最常見于膀胱尿路上皮，較少見于尿殘留。
（圖片27）鱗狀細(xì)胞癌
A：高分化浸潤性鱗狀細(xì)胞癌。存在表明角質(zhì)化，突出的細(xì)胞邊界和核多態(tài)性的細(xì)胞島。 B：具有局部角質(zhì)化的鱗狀細(xì)胞癌。
（圖片28）非尿道腺癌
手術(shù)切除的膀胱切除標(biāo)本與后壁腺癌和膀胱穹頂?shù)恼掌?/span>
（圖片29）小細(xì)胞癌（低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌）
AB：在分化較差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，細(xì)胞很小，相當(dāng)均勻，呈增色性，帶有核模，胞質(zhì)少，核仁不明顯。 C：大約一半的小細(xì)胞癌與尿路上皮癌和少見的鱗狀細(xì)胞癌有關(guān)。
（圖30）轉(zhuǎn)移性腫瘤和繼發(fā)性擴(kuò)展
結(jié)腸癌患者中轉(zhuǎn)移至膀胱的結(jié)腸中分化腺癌
