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AD治療，道路曲折，前途光明

又見秋風(fēng)起，又聞丹桂香，我們再次迎來世界阿爾茨海默病日。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）被比喻成記憶的橡皮擦，早期往往首先擦走近期記憶。AD患者能回憶起兒時秋風(fēng)里搖落桂花，卻無法記住今日午餐吃了哪些食物。

遺憾的是，迄今為止，AD病情仍然無法得到逆轉(zhuǎn)。在“世界阿爾茨海默病日”來臨之際，“醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道”與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科展開系列活動，本期特邀郁金泰教授講解AD治療相關(guān)知識，增進(jìn)大眾對AD的了解。

AD藥物治療“三大件”

郁教授介紹，目前臨床上用于AD的藥物主要包括三大類。

首先是改善認(rèn)知癥狀的藥物。目前使用的藥物有（1）膽堿酯酶抑制劑，常用的有多奈哌齊、卡巴拉汀；（2）谷氨酸受體拮抗劑，主要是美金剛。

第二大類是改善AD患者精神行為癥狀的藥物。臨床上常用的有（1）選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如西酞普蘭、舍曲林等；（2）非典型抗精神病藥，例如奧氮平、利培酮等，需要注意的是非典型抗精神病藥物有加重認(rèn)知損害的風(fēng)險，使用時需根據(jù)患者癥狀個體化、短期使用。

前兩類藥物均不能有效延緩AD患者病情的發(fā)展，第三類藥物是疾病修飾治療藥物，主要作用是延緩疾病進(jìn)程，這類藥物也是藥物研發(fā)重點(diǎn)。2021年，阿杜那單抗（Aducanumb）被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，這一藥物的作用靶點(diǎn)是Aβ淀粉樣蛋白。此外，Donanemab、Lecanemab兩種單克隆抗體于2021年獲FDA突破性療法認(rèn)定，目前正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。

AD藥物研發(fā)緣何困難重重

盡管AD藥物的研發(fā)一直在持續(xù)進(jìn)行，但能夠進(jìn)入最后賽道沖刺終點(diǎn)的藥物卻十分稀少。郁教授簡要介紹了AD藥物研發(fā)面臨的主要困難。

第一，AD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。盡管目前有Aβ瀑布和tau蛋白假說、膽堿能假說、血管假說、炎癥假說等多個發(fā)病機(jī)制理論，但AD的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，沒有定論。發(fā)病機(jī)制不明為藥物研發(fā)帶來了巨大挑戰(zhàn)。

第二，AD僅少數(shù)是家族性遺傳性，絕大多數(shù)均是散發(fā)的，屬于一類多基因復(fù)雜性疾病。基因、環(huán)境等多種危險因素均影響AD的發(fā)病。如此復(fù)雜的影響因素也為治療帶來了挑戰(zhàn)。

第三，AD是一類臨床異質(zhì)性較大的疾病，同病異相、同相異病的現(xiàn)象非常突出。臨床上除了為大家所熟悉的記憶癥狀外，還有一部分患者存在視空間障礙、精神行為癥狀、失語失用等，疾病異質(zhì)性也為治療增加了難度。

第四，AD患者可混合腦血管問題，以及伴有其他神經(jīng)退行性疾病的狀況，治療上需要考慮多種疾病，較為復(fù)雜。

郁教授介紹，AD的藥物研發(fā)困難程度甚至比腫瘤更大，但我們對AD的認(rèn)識也越來越深入，AD治療也越來越有可能取得新的突破。

打破誤區(qū)，及時治療

由于AD藥物研發(fā)困難，目前也缺少特效藥物，因此，有些患者一旦確診AD，患者和家屬就有了放棄治療的想法。郁教授認(rèn)為這是一個很大的誤區(qū)，也對此進(jìn)行了詳細(xì)解釋。

首先，AD雖然無法完全治愈，但我們可以在前期積極預(yù)防AD。越來越多的研究提示，環(huán)境因素在AD發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。例如血管因素、情緒問題、睡眠問題、飲食問題、運(yùn)動問題以及一些不良生活習(xí)慣均可增加AD的發(fā)病風(fēng)險，加速發(fā)病進(jìn)程。

郁教授的團(tuán)隊(duì)在這方面也做了大量工作。2020年郁教授的團(tuán)隊(duì)與多個國際團(tuán)隊(duì)共同制定了全球首個AD循證預(yù)防國際指南，指導(dǎo)大眾按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積極預(yù)防AD（阿爾茨海默病可以預(yù)防！21條妙計(jì)請收好丨郁金泰教授）。

其次，臨床上有很多經(jīng)過臨床試驗(yàn)證明可以改善AD癥狀的藥物，如前所述的改善認(rèn)知的藥物、改善精神行為癥狀的藥物等。

“這些藥物雖然不能完全治愈AD，但可以改善患者的認(rèn)知水平、緩解精神行為癥狀，提高患者日常生活能力，降低患者死亡風(fēng)險，減輕家屬的照料負(fù)擔(dān)。因此，這些治療也是有必要、有意義的?！庇艚淌趶?qiáng)調(diào)道。

最后，AD患者在中、晚期可能伴有很多其他問題，比如睡眠、情緒問題等，這些方面醫(yī)生可以通過藥物和非藥物治療進(jìn)行處理，改善患者生活質(zhì)量。后期照料護(hù)理也非常重要，AD患者也可以進(jìn)行非藥物治療，包括作業(yè)訓(xùn)練、音樂治療、經(jīng)顱磁刺激等治療手段，不僅可提高生活質(zhì)量，還能改善癥狀。

此外，盡管AD在所有癡呆當(dāng)中占比最高，但我們不可忽視其他類型的癡呆，尤其是可治性癡呆。對于發(fā)病年齡低、進(jìn)展快的患者，更應(yīng)當(dāng)及時就診，詳細(xì)查找癡呆背后的病因。臨床上可以見到一些癡呆患者，經(jīng)過鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)病因是感染、免疫因素等，給予積極治療后，患者的認(rèn)知功能得到恢復(fù)，療效顯著。因此，患者及家屬在發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降后，早就醫(yī)，早診斷，早治療非常有必要。

道路曲折，前途光明

郁金泰教授為我們介紹了AD藥物研發(fā)情況。目前全球正在開展的臨床試驗(yàn)約有1172個，相關(guān)的藥物約有143種。AD藥物研發(fā)主要集中于疾病修飾治療，包括靶向Aβ、tau蛋白的藥物。而針對神經(jīng)炎癥、突觸可塑性、神經(jīng)保護(hù)、靶向ApoE、神經(jīng)遞質(zhì)受體、氧化應(yīng)激的藥物也有布局。疾病修飾治療藥物可以從發(fā)病機(jī)制上延緩AD的病理進(jìn)程，降低疾病負(fù)擔(dān)，是研發(fā)熱點(diǎn)。

疾病修飾治療多針對早期AD患者，對于中、晚期AD患者，目前在積極研發(fā)改善認(rèn)知、減輕精神行為癥狀、提高日常生活能力和生活質(zhì)量的藥物與非藥物手段。盡管不是主流研發(fā)方向，但仍然有相關(guān)臨床試驗(yàn)在持續(xù)進(jìn)行。一些新型治療手段，例如非侵入的經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激等非藥物治療，也是研發(fā)的重點(diǎn)方向。

郁教授提到，隨著老齡化進(jìn)程的加深，AD相關(guān)的家庭負(fù)擔(dān)和社會問題會越來越嚴(yán)峻。很多國家已經(jīng)將應(yīng)對AD上升為國家戰(zhàn)略，我國的腦計(jì)劃也針對認(rèn)知障礙相關(guān)疾病發(fā)力。盡管AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，藥物研發(fā)困難重重，但為之努力的團(tuán)隊(duì)始終沒有絲毫松懈，而是保持了更大的熱情與更多的投入。相信我們會看到AD治療藥物的驚喜，這一天或許會遲到，但不會缺席。

專家簡介

郁金泰教授

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所常務(wù)副所長
認(rèn)知障礙亞?？茙ь^人
中華醫(yī)學(xué)會行為醫(yī)學(xué)分會全國委員
中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)心理與行為學(xué)組副組長
中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會青年副主任委員Brain Disorders雜志主編，Ann Transl Med雜志副主編
主持多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金面上和重大計(jì)劃項(xiàng)目，牽頭制定了阿爾茨海默病循證預(yù)防的國際指南，在Lancet Neurology、Alzheimers Dement等本專業(yè)頂級期刊發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文
擅長記憶下降、腦萎縮、走路不穩(wěn)、各種癡呆、帕金森綜合征的臨床診治

本文來源丨醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道
本文整理丨HH
本文審核丨郁金泰教授復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
責(zé)任編輯丨陸離先生向宇

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