結直腸癌是一類臨床非常常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）于2020年底發(fā)布的最新癌癥負擔統(tǒng)計數(shù)據(jù)，結直腸癌的年新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分列所有癌癥的第三和第二位，其危險程度僅次于肺癌。
但與肺癌相比，獲批結直腸癌適應癥的藥物較少，靶向藥物靶點相對單一，主要集中于HER1（EGFR/ErbB1）、VEGFR等，仍有大量患者的治療需求未能得到滿足。
在剛剛結束的2021年ASCO胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）上，胃腸道腫瘤專家公開了大量結直腸癌領域的最新研究成果。其中，派姆單抗和納武單抗，以及一款新興的CAR-T細胞療法CYAD-101均公開了結直腸癌治療方案的最新療效數(shù)據(jù)。
派姆單抗：聯(lián)合方案成為主流，不易響應的患者得到重視
作為首款獲批上市的PD-1單抗，派姆單抗已經(jīng)獲得FDA批準了超過12種適應癥，其中包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯配修復障礙（dMMR）結直腸癌的一線治療適應癥。但根據(jù)既往的研究結果分析，派姆單抗治療結直腸癌的療效仍有進一步提升的潛力。尤其是對于不存在MSI-H或dMMR的患者，療效仍需進一步的提升。
在本屆ASCO GI上，三項派姆單抗聯(lián)合或不聯(lián)合其它藥物的方案治療結直腸癌的療效公開。整體來說，聯(lián)合用藥方案成為了主流，不易響應的患者得到了重視。
派姆單抗單藥：無進展生存16.5個月，緩解率43.8%！
2020年6月，F(xiàn)DA根據(jù)根KEYNOTE-177試驗（NCT02563002）的結果，批準了派姆單抗用于一線治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復障礙（dMMR）的無法切除或轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者。
根據(jù)2021ASCO GI大會上公開的Ⅲ期KEYNOTE-177試驗最新研究結果，派姆單抗治療能夠顯著提升患者的緩解率，同時延長患者的無進展生存期。
研究共納入了307例患者，按照153:154的比例分組，對比了派姆單抗單藥與化療（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗/西妥昔單抗）方案的療效。
結果顯示，接受派姆單抗治療的患者，中位無進展生存期為16.5個月，12個月和24個月無進展生存率分別為55.3%和48.3%；而接受化療方案治療的患者，中位無進展生存期為8.2個月，12個月和24個月無進展生存率僅為37.3%和18.6%。
在緩解率方面，派姆單抗治療患者的整體緩解率為43.8%，顯著超過了化療方案的33.1%。
在緩解的持久性方面，接受派姆單抗治療的患者，中位緩解持續(xù)時間尚未達到，但已經(jīng)超過了化療的10.6個月；接受派姆單抗治療的患者中，緩解持續(xù)最長的患者已經(jīng)超過了41.4個月。
研究同時對比了患者達到第二客觀疾病進展的時間（PFS2），即從隨機分組到下一線治療的客觀疾病進展或任何原因死亡的時間。對于能夠接受多線治療的患者，這一數(shù)據(jù)的價值超過了總生存期（OS）的價值。接受化療方案治療患者的第二客觀疾病進展時間為23.5個月，派姆單抗顯著超過了這一時間。
值得注意的是，在不良事件方面接受派姆單抗治療的患者發(fā)生3級或以上嚴重不良事件的比例為22%，顯著低于化療方案的60%。這提示，派姆單抗治療具有更加可靠的安全性。
這是一項非常成功的試驗。作為派姆單抗最基礎的臨床試驗，KEYNOTE-177試驗為其后派姆單抗聯(lián)合治療方案的試驗提供了基礎。
派姆單抗+卡培他濱+貝伐單抗：改變MSS患者響應率的嘗試
盡管對于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的患者來說，派姆單抗治療的效果非常理想，但微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的結直腸癌患者對于派姆單抗治療的響應率很低。
一些前期的研究結果顯示，卡培他濱與貝伐單抗的組合能夠誘導免疫刺激作用，因此，一項用于評估派姆單抗+卡培他濱+貝伐單抗組合方案的Ⅱ期試驗投入了臨床。
這是一項單臂試驗，主要觀察派姆單抗+卡培他濱+貝伐單抗聯(lián)合方案治療MSS的結直腸癌患者的安全性、耐受性和初步療效。
研究共納入29例患者，中期分析結果顯示，23例病灶可評估的患者中，整體緩解率為9%，疾病控制率70%；患者的中位治療時間為6個月。
在安全性方面，最常見的任何等級不良事件為PPE手足綜合征（64%）和疲勞（68%）；3級及以上不良事件發(fā)生率為36%，包括3級呼吸困難、低磷血癥和免疫性胰腺炎等。60%的患者因不良事件調(diào)整了劑量或延遲治療，沒有患者因治療相關不良事件導致治療中斷或死亡。
派姆單抗+樂伐替尼：經(jīng)治、非MSI-H或dMMR患者得到重視
LEAP-005試驗同樣是一項針對部分較難對免疫治療響應的非MSI-H或dMMR患者的治療嘗試。研究中納入了32例曾經(jīng)接受過奧沙利鉑和伊立替康治療的非MSI-H或dMMR結直腸癌患者，分析派姆單抗+樂伐替尼組合的療效。
結果顯示，患者的整體緩解率為22%，疾病控制率為47%；中位緩解持續(xù)時間尚未達到，中位無進展生存期為2.3個月，中位總生存期為7.5個月。
顯然，越來越多的研究將既往“難治”的部分結直腸癌患者納入考慮，嘗試采用各類聯(lián)合治療方案改善這部分患者的生存情況。這將是未來結直腸癌免疫治療的主流方向，我們非常期待聯(lián)合方案為結直腸癌患者帶來的療效突破。
O+Y：“免疫雙星”也能當“輔助”，改善抗EGFR療法響應率！
帕尼單抗（Panitumumab，Vectibix）與2005年獲批了結直腸癌的適應癥，是治療EGFR（HER1，ERBB1）突變型結直腸癌患者重要的靶向藥物之一。但在患者應用帕尼單抗治療的過程中，不可避免地存在一部分患者對于治療具有抗性，即不發(fā)生響應?；颊叽嬖诳剐缘臋C理之一，與CTLA-4和PD-L1表達水平上升有關。
考慮到這樣的特性，研究者決定使用納武單抗+伊匹木單抗（即O+Y）這一組合聯(lián)合帕尼單抗共同使用，觀察KRAS/NRAS/BRAF表達陰性且MSS的結直腸癌患者對于治療的響應率。
LCCC1632試驗為一項Ⅱ期單臂試驗，主要招募了KRAS/NRAS/BRAF表達陰性且MSS的結直腸癌患者，使用帕尼單抗+納武單抗+伊匹木單抗治療。受試患者均曾經(jīng)接受過1~2線治療，且未接受過抗EGFR或免疫檢查點抑制劑治療。
結果顯示，在49例可評估的患者中，12周時緩解率為35%；患者中位無進展生存期為5.7個月。
在安全性方面，有1例患者發(fā)生了與治療相關的5級不良事件，為治療相關心肌炎。最常見的3~4級不良事件包括脂肪酶增加（9%）、淀粉酶增加（7%）、ALT增加（5%）、AST增加（5%）、腹瀉（5%）、低磷血癥（5％ ）和斑丘疹（5％）等。
與歷史數(shù)據(jù)對比，免疫檢查點抑制劑的加入能夠提升患者對EGFR抑制劑的響應率。這證明，使用免疫+靶向的方案提升響應率的思路，在一部分患者當中是可行。
CYAD-101：CAR-T細胞療法初展拳腳，疾病控制率73%
除了免疫檢查點抑制劑，免疫治療中另一個重要的組成部分，細胞免疫治療，在結直腸癌的治療中同樣展現(xiàn)出了良好的潛力。
CYAD-101是一款同種異體CAR-T細胞產(chǎn)品，其嵌合抗原受體基于NKG2D靶標。NKG2D在包括結直腸癌等在內(nèi)的多類癌癥當中存在過度表達，Ⅰ期AlloSHRINK試驗（NCT03692429）觀察了CYAD-101治療無法切除的轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的療效。
試驗共納入了15例患者，所有患者均為發(fā)生劑量限制性毒性反應或3級及以上治療相關的嚴重不良事件或移植物抗宿主疾?。℅vHD）。
療效顯示，2例患者達到了臨床部分緩解（13%），其中1例患者存在KRAS突變；9例患者達到了疾病穩(wěn)定，整體疾病控制率為73%，其中7例患者疾病穩(wěn)定時間超過3個月。此外，在接受大劑量治療的患者中，中位無進展生存期為3.9個月。
這項早期試驗證實了CYAD-101在結直腸癌治療當中的安全性以及初步的療效，為其它更多CAR-T細胞療法的嘗試提供了依據(jù)。
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