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問世之初，PD-1抑制劑曾經(jīng)以出色的療效以及更少的副作用，成為了無數(shù)癌癥患者心目中的“神藥”。而如今，越來越多的藥企加入了PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)行列之中。

新藥的研發(fā)步伐加快，自然也就有了越來越多的上市PD-1抑制劑，以及PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)。免疫治療越來越普及，更多患者有了使用“神藥”的機(jī)會(huì)。

今天，基因藥物匯帶大家一起來了解一下，用PD-1抑制劑之前需要做基因檢測(cè)嗎？哪些基因突變，會(huì)對(duì)PD-1抑制劑的療效造成影響？哪些患者更適合使用PD-1抑制劑治療？

目前，已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，用于規(guī)范PD-1抑制劑的適應(yīng)癥的項(xiàng)目中，證據(jù)等級(jí)最高、最有價(jià)值的生物標(biāo)志物是PD-L1、TMB和MSI/MMR。

PD-1與PD-L1是一對(duì)對(duì)應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)，其中PD-1位于免疫細(xì)胞（尤其是T細(xì)胞）表面，PD-L1位于各類體細(xì)胞表面。當(dāng)T細(xì)胞PD-1與任何來源的PD-L1結(jié)合時(shí)，T細(xì)胞就會(huì)將該來源細(xì)胞視為“健康細(xì)胞”，對(duì)于該細(xì)胞的殺傷能力大幅度下降（下圖左）。

而PD-1/PD-L1抑制劑則是通過小分子物質(zhì)，人為地將PD-1和PD-L1之間的結(jié)合阻斷，從而避免癌細(xì)胞對(duì)于T細(xì)胞免疫功能的抑制（上圖右）。

我們常說的PD-L1檢測(cè)，通常情況下是檢測(cè)患者癌細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的PD-L1表達(dá)情況。當(dāng)這兩類細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平很高的時(shí)候，患者體內(nèi)的T細(xì)胞在病灶區(qū)域內(nèi)受到的抑制非常明顯，解除這種抑制之后可能得到的免疫功能提升也更加顯著。

目前，PD-L1檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是免疫組化檢測(cè)。如果沒有條件取得腫瘤組織，也可以通過其它基因檢測(cè)來完成。

TMB的中文名稱是腫瘤突變負(fù)荷，指腫瘤基因組編碼區(qū)平均每百萬堿基中被檢測(cè)出的，體細(xì)胞基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失錯(cuò)誤的總數(shù)。用于腫瘤患者時(shí)，TMB體現(xiàn)了患者癌細(xì)胞突變的總數(shù)。

患者的腫瘤突變負(fù)荷越高，意味著癌細(xì)胞可能產(chǎn)生的新抗原越多，換句話說就是癌細(xì)胞和健康細(xì)胞的抗原標(biāo)志物差距越大，因此免疫細(xì)胞就越容易識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞，患者從免疫治療中的獲益也越大。

MMR指錯(cuò)配修復(fù)功能，其相關(guān)基因主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等。這部分基因中的一個(gè)或多個(gè)的缺陷，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞無法發(fā)現(xiàn)和修改基因復(fù)制過程中出現(xiàn)的一些微小錯(cuò)誤，進(jìn)而造成廣泛的MSI。

MSI的中文名稱是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，MSI-H即微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高，MSI-L即微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低，與之相對(duì)的是MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）。

所謂“微衛(wèi)星”是一類很短的、具有重復(fù)單元的衛(wèi)星DNA，又叫短串連重復(fù)或簡(jiǎn)單重復(fù)序列，類似于ATATATATATATATATATATATAT這種。在整個(gè)基因組中有超過10萬個(gè)“微衛(wèi)星”，目前已經(jīng)查明的，與MSI-H直接相關(guān)的癌癥包括結(jié)直腸癌（約15%）以及子宮內(nèi)膜癌等。

發(fā)生MSI-H的比例較高的癌癥類型還包括小腸腫瘤（約25%）、子宮內(nèi)膜癌（約15%）、結(jié)直腸癌（約15%）和胃癌（約5%）等。

MSI-H和dMMR已經(jīng)被確認(rèn)為多款免疫藥物應(yīng)用的指標(biāo)，這部分患者使用免疫治療的療效更好。

一項(xiàng)由中山大學(xué)徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)完成、發(fā)布于頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《JAMA Oncology》雜志上的研究中指出，攜帶POLE/POLD1基因突變的患者，使用PD-1抑制劑的療效更好。

根據(jù)研究的結(jié)構(gòu)，同樣接受免疫治療，存在POLE/POLD1基因突變的患者中位總生存期為34個(gè)月，不存在POLE/POLD1基因突變的患者僅有18個(gè)月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者，生存期的優(yōu)勢(shì)仍然非常顯著（28個(gè)月 vs 16個(gè)月）。

CDK12在維持細(xì)胞基因組的穩(wěn)定方面有獨(dú)特的作用。從機(jī)理上來說，CDK12的缺失可能導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)基因表達(dá)沉默，造成細(xì)胞處于與損傷修復(fù)基因缺陷相同的狀態(tài)。

部分試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了CDK12基因缺失的患者能夠?qū)D-1抑制劑產(chǎn)生更好的響應(yīng)。例如根據(jù)一項(xiàng)發(fā)布于2019年ESMO大會(huì)上的報(bào)告，CDK12基因缺失的前列腺癌患者，4~6線使用PD-1抑制劑治療（包括派姆單抗及納武單抗）的前列腺特異性抗原反應(yīng)發(fā)生率為38%，中位無進(jìn)展生存期6.6個(gè)月。

一些研究認(rèn)為，PBRM1/ARID2等基因突變的患者，對(duì)于免疫治療的響應(yīng)率更高。

在一項(xiàng)派姆單抗（一種經(jīng)典的PD-1抑制劑）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中曾經(jīng)招募過11例未接受過靶向治療的EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者，其中73%的患者PD-L1表達(dá)為強(qiáng)陽性（TPS≥50%）。

正常來說，這部分患者應(yīng)該屬于有很大希望對(duì)免疫治療有良好響應(yīng)的患者，但實(shí)際的療效卻是，僅有1例患者對(duì)派姆單抗的治療有響應(yīng)，緩解率僅9%；再次進(jìn)行基因檢測(cè)，研究者們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這名患者的前一次檢測(cè)結(jié)果錯(cuò)了，他其實(shí)根本沒有EGFR突變！事實(shí)上，EGFR突變的患者接受派姆單抗治療的響應(yīng)率是0！

在這部分患者中，原本有64%屬于EGFR抑制劑敏感性突變（包括EGFR 19缺失和L858R突變），如果他們當(dāng)初選擇了靶向治療，很可能會(huì)有完全不一樣的治療結(jié)局。這一方面凸顯了基因檢測(cè)對(duì)于免疫治療結(jié)果預(yù)測(cè)的重要意義，一方面也說明了選對(duì)治療方案對(duì)于患者的重要性。免疫治療再好，也要用對(duì)適應(yīng)癥，否則一樣毫無療效。

除此以外，在研究進(jìn)行的6個(gè)月內(nèi)，已經(jīng)有2例患者因嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件死亡。EGFR突變患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療，不僅療效不盡如人意，副作用也更加嚴(yán)重。

很多其它臨床試驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)。奧希替尼聯(lián)合得瓦魯單抗（一種PD-L1抑制劑）治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者，不良反應(yīng)中間質(zhì)性肺病的發(fā)生率高達(dá)38%；吉非替尼聯(lián)合得瓦魯單抗治療，3~4級(jí)肝酶升高的發(fā)生比例高達(dá)40%~70%。

一項(xiàng)Meta研究綜合分析了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POLAR共三項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果，最終得到結(jié)論，在EGFR敏感突變陽性的患者中，使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效，甚至比不上使用多西他賽的療效。