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編者按：生命體的很多疾病無論大小，都與炎癥有關(guān)，這些炎癥性疾病治不好，易復(fù)發(fā)，反反復(fù)復(fù)，永遠(yuǎn)無法擺脫，比如鼻炎、關(guān)節(jié)炎、婦科炎癥和慢性疼痛等疾病，時好時壞，如影隨形。

急性炎癥原本是機(jī)體對損傷或感染做出的一種防御性保護(hù)措施，但是長期的慢性炎癥，卻與許多慢性疾病息息相關(guān)，如心臟病、自身免疫性疾病、帕金森癥、阿爾茲海默氏病、肌肉關(guān)節(jié)疼痛和僵硬、疲勞頭疼等等。

炎癥的發(fā)生與NLRP3炎癥小體密切相關(guān)，NLRP3炎癥小體被稱為炎癥反應(yīng)的核心，是一組蛋白復(fù)合物，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生。近年來，慢性炎癥疾病中NLRP3炎癥小體的活化和調(diào)控機(jī)制成為研究熱點(diǎn)和國自然資助的重點(diǎn)方向。

今天帶來的文獻(xiàn)來自山東大學(xué)藥學(xué)院化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室于2021年6月10日發(fā)表在Endocrine-Related Cancer上題為“Microglial NLRP3 inflammasomeactivation-mediated inflammation promotes prolactinoma development”的文章，即小膠質(zhì)細(xì)胞 NLRP3 炎癥小體激活介導(dǎo)的炎癥促進(jìn)催乳素瘤的發(fā)展。

泌乳素瘤的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。25% 的泌乳素瘤患者在臨床上對多巴胺受體激動劑的治療沒有反應(yīng)。因此，揭示泌乳素瘤的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新的治療方法非常重要。該研究首次報道了小膠質(zhì)細(xì)胞 NLRP3 炎癥小體激活介導(dǎo)的 IL1B 相關(guān)垂體炎癥促進(jìn)了催乳素瘤的發(fā)展（機(jī)制圖）。對 NLRP3 炎癥小體作用的理解為治療催乳素瘤提供了一個新的治療靶點(diǎn)。

分子機(jī)制圖

1. ES大鼠模型成功構(gòu)建，下垂體體積升高

MRI檢測和觀察顯示，雌二醇誘導(dǎo)的催乳素瘤大鼠垂體體積顯著升高，表明催乳素瘤模型成功建立（圖1A和B）。

圖1

2. 雌二醇誘導(dǎo)的催乳素瘤大鼠垂體的炎癥狀態(tài)和NLRP3炎性體增加

PET/CT檢測顯示，雌二醇誘導(dǎo)的催乳素瘤大鼠腦垂體TSPO表達(dá)顯著增加，表明炎癥加重（圖2A和B）。圖2C顯示四只對照組和四只模型大鼠的腦垂體 mRNA微陣列分析的熱圖和散點(diǎn)圖，紅點(diǎn)代表上調(diào)基因，綠點(diǎn)代表下調(diào)基因。催乳素瘤模型大鼠腦垂體的先天免疫反應(yīng)基因顯著上調(diào)（圖 2D）。 WB結(jié)果顯示雌二醇誘導(dǎo)的催乳素瘤大鼠垂體PRL蛋白顯著升高，NLRP3、Caspase-1 p45、Caspase-1 p20、ASC、Pro-IL1B、 IL1B p17和 IL18d的蛋白表達(dá)顯著增加（圖 2E 和 F）。 ELISA結(jié)果顯示PRL水平顯著升高（圖2G），免疫熒光顯示NLRP3 蛋白過表達(dá)（圖 2H）。

圖2

3. NLRP3 與 IBA-1 蛋白在人泌乳素瘤標(biāo)本的小膠質(zhì)細(xì)胞中共同定位

免疫組織化學(xué)（IHC）檢測 NLRP3 在人腦垂體和催乳素瘤組織的 25 個正常組織組中的表達(dá)，結(jié)果顯示 NLRP3 在人催乳素瘤組織中過表達(dá)，而在正常垂體組織中顯著降低（圖 3A 和 B）。免疫熒光 (IF) 顯示 NLRP3 與五個人類催乳素瘤樣本中的小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物 IBA-1 蛋白共存（圖 3C）。與垂體腺正常組織相比，催乳素瘤微環(huán)境包括增加的IBA-1+細(xì)胞數(shù)和增加的NLRP3表達(dá)（圖 3D）。

圖3

4. NLRP3敲除抑制催乳素瘤小鼠垂體腫瘤過度生長和PRL表達(dá)和分泌

與WT小鼠相比，雌二醇誘導(dǎo)的催乳素瘤小鼠的垂體重量/體重、垂體PRL蛋白和血清PRL水平顯著增加，同時NLRP3、Caspase-1 p20、IL1B p17和 IL18蛋白升高。此外，與雌二醇誘導(dǎo)的催乳素瘤小鼠相比，雌二醇誘導(dǎo)NLRP3^-/-小鼠的垂體重量/體重、垂體PRL蛋白表達(dá)和血清PRL水平顯著降低，同時 NLRP3、Caspase-1 p20、IL1B p17和 IL18蛋白減少。與NLRP3^-/-小鼠相比，雌二醇誘導(dǎo)的NLRP3^-/-小鼠組的垂體重量/體重、垂體PRL蛋白表達(dá)和血清PRL水平無顯著變化。（圖4A-F)。

圖4

與WT小鼠相比，垂體重量/體重、垂體PRL蛋白表達(dá)和血清PRL水平隨著NLRP3、Caspase-1 p20 、IL1B p17和 IL18的蛋白升高而明顯升高。此外，與DRD2^-/-小鼠相比，DRD2^-/-NLRP3^-/-小鼠的垂體重量/體重、垂體PRL蛋白和血清PRL水平顯著降低，以及NLRP3、Caspase-1 p20、IL1B p17和 IL18的蛋白減少。與NLRP3^-/-小鼠相比，DRD2^-/-NLRP3^-/-小鼠垂體重量/體重、垂體PRL蛋白表達(dá)和血清PRL水平無顯著變化（圖5A-F）。

圖5

5. NLRP3炎性體激活促進(jìn)GH3細(xì)胞中PRL的表達(dá)和分泌

與未刺激的GH3細(xì)胞相比，LPS-，LPS和MSU-，LPS和ATP-，以及LPS和Ni刺激的細(xì)胞中細(xì)胞裂解物的PRL蛋白表達(dá)顯著增加，同時伴隨NLRP3炎癥小體激活介導(dǎo)的IL1B過表達(dá)（圖6A），這與培養(yǎng)上清液中的PRL 蛋白水平相同（圖6B）。使用不同濃度的MCC950 抑制 GH3 細(xì)胞中的 NLRP3 炎癥小體，結(jié)果顯示在LPS和Ni刺激細(xì)胞的培養(yǎng)上清液（圖6C）和細(xì)胞裂解物（圖6D）中MCC950抑制PRL的升高，而介導(dǎo)IL1B表達(dá)的NLRP3炎性體顯著降低。免疫熒光顯示，NLRP3 蛋白與 GH3 細(xì)胞中的 IBA-1 蛋白位于同一位置。與對照細(xì)胞相比，用LPS和Ni處理的細(xì)胞中NLRP3蛋白和IBA-1蛋白表達(dá)顯著增加，而MCC950（10μM）處理可逆轉(zhuǎn)這種情況（圖6E）。

圖6

6. MCC950抑制催乳素瘤大鼠垂體瘤過度生長和PRL表達(dá)和分泌

與對照大鼠相比，雌二醇誘導(dǎo)的催乳素瘤大鼠的垂體重量/體重、垂體PRL蛋白和血清PRL水平顯著升高，NLRP3、Caspase-1 p20、IL1B p17和 IL18蛋白升高。此外，與雌二醇誘導(dǎo)的催乳素瘤大鼠相比，施用 MCC950 (20 mg/kg) 的催乳素瘤大鼠的垂體重量/體重、垂體PRL蛋白表達(dá)和血清PRL水平顯著降低，NLRP3、Caspase-1 p20、IL1B p17和 IL18蛋白降低（圖 7-E）。

圖7

    2022年的國自然申請準(zhǔn)備工作已經(jīng)開始啟動了，如果您關(guān)注的臨床問題與心臟病、自身免疫性疾病、疼痛、腫瘤等慢性疾病相關(guān)，在考慮研究思路的時候，不妨從慢性炎癥的角度出發(fā)，而提到炎癥，要記得關(guān)注“NLRP3炎性小體”的重要作用，從炎性小體的上下游出發(fā)與細(xì)胞焦亡等研究熱點(diǎn)關(guān)聯(lián)拓展新思路，小編認(rèn)為也是不錯的一個標(biāo)書方向。

2021年度國自然醫(yī)學(xué)部國自32大科研熱點(diǎn)的中標(biāo)數(shù)統(tǒng)計如下：

學(xué)術(shù)查

關(guān)注國自然32大熱點(diǎn)，協(xié)助圖像查重，解讀高分文章，分享實(shí)驗(yàn)技巧，反對科研內(nèi)卷。

313篇原創(chuàng)內(nèi)容

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