腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric Nervous System ENS)，是由神經(jīng)細(xì)胞組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，遍布整個(gè)腸胃消化管道。其神經(jīng)元的數(shù)量和脊髓相當(dāng)(約1億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞)。ENS控制著多種腸道功能，包括運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的處理，如果感染則會(huì)對(duì)腸道神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致持續(xù)的消化問(wèn)題。但是，如果說(shuō)它們有什么好處的話，那就是它們可以讓腸道抵御未來(lái)的攻擊：美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的Daniel Mucida、Tomasz Ahrends等研究人員發(fā)現(xiàn)，之前感染過(guò)腸道蠕蟲(chóng)或致病細(xì)菌的小鼠的腸道神經(jīng)元對(duì)沙門(mén)氏菌感染更具抵抗力，腸道病原體誘導(dǎo)組織耐受并防止隨后感染引起的神經(jīng)元損失。
腸道神經(jīng)系統(tǒng)被稱為人體的“第二大腦”，是大腦之外最大的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)庫(kù)。如果這些腸道神經(jīng)元大量死亡，胃腸道就會(huì)失去控制。主要研究作者、洛克菲勒大學(xué)免疫學(xué)家 Daniel Mucida 及其同事觀察到，沙門(mén)氏菌感染會(huì)引發(fā)小鼠的長(zhǎng)期腸道神經(jīng)元死亡。然而，他們還發(fā)現(xiàn)腸道中的巨噬細(xì)胞可以避免一些細(xì)胞死亡，即使它們沒(méi)有直接殺死細(xì)菌。
他們研究發(fā)現(xiàn)，與腸上皮細(xì)胞的快速更新有助于腸道從組織破壞中快速愈合不同，腸神經(jīng)元通常在感染和炎癥性疾?。ㄈ缒c易激綜合征 (IBS) 或克羅恩?。┢陂g遭受持久損傷。由于在腸道感染期間預(yù)防神經(jīng)元死亡可以幫助患有炎癥性腸道疾病（如 IBS）的人，Mucida說(shuō)他的團(tuán)隊(duì)希望繼續(xù)探索這種保護(hù)是如何起作用的。所以研究人員回到了他們?cè)谠缙谡撐闹惺褂玫纳抽T(mén)氏菌細(xì)菌感染模型，但有一個(gè)不同點(diǎn)：這一次，他們先用不同類型的腸道細(xì)菌感染小鼠，等三周感染清除后，再用沙門(mén)氏菌感染小鼠。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，盡管兩組小鼠在第二次感染期間腸道中的細(xì)菌數(shù)量相同，與僅感染沙門(mén)氏菌的小鼠相比，預(yù)感染小鼠的神經(jīng)元死亡較少，具有更多保護(hù)性巨噬細(xì)胞，腸道蠕動(dòng)得到改善，表明最初的感染促使了持續(xù)性的保護(hù)。
然而，這種類似記憶的現(xiàn)象并不是細(xì)菌感染所特有的。令研究人員驚訝的是，在隨后的沙門(mén)氏菌感染期間，用腸道蠕蟲(chóng)（一種完全不同的病原體）預(yù)先感染小鼠會(huì)觸發(fā)巨噬細(xì)胞“幾乎相同”的神經(jīng)元保護(hù)，且即使在蠕蟲(chóng)被清除六個(gè)月后再引入細(xì)菌感染也是如此。
（研究機(jī)制圖）
通過(guò)蠕蟲(chóng)感染前實(shí)驗(yàn)，Mucida 的研究小組發(fā)現(xiàn)另一種免疫細(xì)胞類型對(duì)神經(jīng)元保護(hù)至關(guān)重要：嗜酸性粒細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞有助于協(xié)調(diào)他們?cè)谠缙谡撐闹杏^察到的保護(hù)神經(jīng)元的巨噬細(xì)胞：當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞耗盡時(shí)，保護(hù)性巨噬細(xì)胞就會(huì)減少。 研究人員進(jìn)一步表明，嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的兩種關(guān)鍵細(xì)胞因子——IL-4 和 IL-13，對(duì)于協(xié)調(diào)神經(jīng)保護(hù)巨噬細(xì)胞至關(guān)重要，并且在沙門(mén)氏菌感染期間加入這些細(xì)胞因子足以在沒(méi)有感染前的情況下促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)。
圖1 產(chǎn)生 IL-4 和 IL-13 的嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo) Sv 誘導(dǎo)的神經(jīng)元保護(hù)
同樣令人驚訝的是，第一作者和洛克菲勒免疫學(xué)家 Tomasz Ahrends 發(fā)現(xiàn)，腸道中的蠕蟲(chóng)感染實(shí)際上重新編程了骨髓，以在感染后數(shù)周內(nèi)產(chǎn)生更多的嗜酸性粒細(xì)胞。
與本研究沒(méi)有利益沖突關(guān)系的麥吉爾大學(xué)免疫學(xué)家Nargis Khan評(píng)論了這項(xiàng)研究的重要性，她說(shuō)這篇論文支持“除了病原體特異性記憶反應(yīng)之外，你肯定需要記憶來(lái)誘導(dǎo)疾病耐受性”的觀點(diǎn)。她還說(shuō)，這篇論文將疾病耐受性與腸道中的微生物如何調(diào)節(jié)骨髓免疫細(xì)胞的發(fā)育完美地聯(lián)系起來(lái)。“事實(shí)上，感染清除數(shù)月后，仍然可以看到這種感染具有的保護(hù)作用。”Ahrends說(shuō)。Mucida 指出，他們發(fā)現(xiàn)的表型與訓(xùn)練有素的先天免疫略有不同，因?yàn)樗麄儾恢拦撬柚惺欠癜l(fā)生了表觀遺傳變化，而且長(zhǎng)期影響是組織保護(hù)，而不是殺死病原體。
Mucida 說(shuō)，在實(shí)驗(yàn)室小鼠中發(fā)現(xiàn)疾病耐受性使該團(tuán)隊(duì)想知道這種現(xiàn)象是否也發(fā)生在動(dòng)物飼養(yǎng)場(chǎng)之外。因此，研究人員使用比實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象具有更多真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)的測(cè)試對(duì)象重復(fù)了他們的實(shí)驗(yàn)：在當(dāng)?shù)貙櫸锷痰瓿鍪鄣膶櫸锢鲜蟆?br>
由于野外的動(dòng)物很可能已經(jīng)有過(guò)一些感染，Ahrends也說(shuō)在他分析這些老鼠時(shí)，看到了大量的蠕蟲(chóng)。因此，這些小鼠具有更高水平的嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并且它們?cè)谏抽T(mén)氏菌感染后失去的神經(jīng)元比實(shí)驗(yàn)室小鼠少——這表明終生接觸腸道病原體已經(jīng)讓它們的腸道充分準(zhǔn)備好應(yīng)對(duì)腸道蟲(chóng)的攻擊。
圖2 寵物商店小鼠對(duì) spiB 感染后的神經(jīng)元損失有抵抗力
“我真的很想知道這是否具有某種（對(duì)人類的）治療潛力，”Bekkering說(shuō)。但她警告說(shuō)，人們不應(yīng)該為了預(yù)先保護(hù)他們的腸道神經(jīng)元免受未來(lái)的食物中毒而急于感染蠕蟲(chóng)。
Mucida 和 Ahrends 兩位研究人員表示，他們目前正致力于確定骨髓和腸道的變化如何促進(jìn)持久的疾病耐受性，以及研究腸道病毒感染是否會(huì)誘發(fā)類似的組織保護(hù)表型。希望未來(lái)的某一天，能有更好的、有助于我們腸道抵御未來(lái)攻擊的療法。
聯(lián)系客服
