結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）發(fā)病率在所有癌癥中排第三，致死率排第四。對于沒有區(qū)域或者遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的患者，其預(yù)后通常比較良好，但是對于轉(zhuǎn)移的患者則沒有有效的治療策略，甚至大部分轉(zhuǎn)移患者對于免疫治療也無效。影響CRC發(fā)展的，不僅有基因突變，還包括生活習(xí)慣、飲食、炎癥，甚至還有腸道菌群紊亂。
腸道菌群作為近些年的研究熱點，其與宿主以及結(jié)直腸癌的關(guān)系也頗受到關(guān)注。2020年Nature一篇綜述總結(jié)了腸道菌群和結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展（詳見BioArt報道：『珍藏版』Nature綜述 | 腸道菌群與結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展）。然而卻罕見有報道揭示特定的菌群具有抗癌的能力。
2021年12月23日，密歇根大學(xué)Yatrik M. Shah團(tuán)隊在Cancer Cell上發(fā)表了文章Reuterin in the healthy gut microbiome suppresses colorectal cancer growth through altering redox balance，發(fā)現(xiàn)來自于健康人體或者小鼠的腸道菌群代謝物可以有效抑制結(jié)直腸癌發(fā)展，并進(jìn)一步揭示這一代謝物是來自于羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）的羅伊氏素（Reuterin）。
首先，研究人員利用經(jīng)典的小鼠結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)基因模型（APC、P53、KRASG52D，見下圖），在注射他莫昔芬10天后，分別提取4組小鼠的糞便代謝物，以處理多種CRC細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)對于CRC細(xì)胞的增殖抑制效果為WT>SingleMut≈DoubleMut>TripleMut。同樣，正常人的糞便代謝物而非CRC患者的糞便代謝物也可以起到抑制的作用。于是，研究人員就對代謝物進(jìn)行了詳細(xì)分析，包括非靶向代謝組、后續(xù)實驗驗證等揭示出羅伊氏素的抑制效果最為明顯。
那么，結(jié)直腸癌小鼠模型中的腸道菌群發(fā)生了什么樣的變化呢？研究人員對上述4組小鼠進(jìn)行了16s rRNA測序，發(fā)現(xiàn)乳桿菌（Lactobacillus）在4組中變化尤其顯著。另外還有與腸道炎癥和癌癥相關(guān)的Lachnospiracaea和Muribaculaceae。羅伊氏素由羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）所產(chǎn)生，研究人員發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌在TripleMut小鼠中明顯減少，而其它乳桿菌卻沒有減少。另外，從炎癥誘導(dǎo)型結(jié)直腸癌中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了羅伊氏乳桿菌減少。從其他已發(fā)表的文章中，研究人員也驗證了這一發(fā)現(xiàn)。
那么羅伊氏素是如何抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的呢？研究人員通過RNASeq發(fā)現(xiàn)，羅伊氏素處理后，氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因出現(xiàn)上調(diào)。靶向代謝組揭示谷胱甘肽代謝通路富集最為明顯。這些結(jié)果揭示羅伊氏素的抑制機(jī)制有可能和氧化應(yīng)激有關(guān)。
為了進(jìn)一步揭示羅伊氏素的抑制機(jī)制，研究人員對羅伊氏素處理過的CRC細(xì)胞系進(jìn)行ROS檢測，發(fā)現(xiàn)活性氧水平以濃度以來的形式增加，用NAC處理后，羅伊氏素的抑制效果收到抑制。外源增加谷胱甘肽同樣可以抑制羅伊氏素的抑制效果。這一結(jié)果揭示羅伊氏素是通過依賴谷胱甘肽的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。利用蛋白質(zhì)組，研究人員發(fā)現(xiàn)羅伊氏素可以誘導(dǎo)蛋白質(zhì)氧化，從而抑制核糖體生物合成進(jìn)而抑制下游蛋白質(zhì)翻譯。
最后，羅伊氏素在體內(nèi)是否也有抑癌的功能呢？研究人員構(gòu)建了裸鼠成瘤實驗，并每天喂小鼠羅伊氏乳桿菌，發(fā)現(xiàn)在喂食第二天就可以顯著抑制腫瘤的生長，同樣可以增加腫瘤細(xì)胞的ROS水平，抑制蛋白翻譯。
總之，這項工作揭示結(jié)直腸癌小鼠和患者腸道內(nèi)羅伊氏乳桿菌以及羅伊氏素均降低，補充羅伊氏素或者羅伊氏乳桿菌可以通過誘導(dǎo)氧化抑制核糖體生物合成有效抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。
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https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.12.001
