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炎性小體（inflammasome）也算是國(guó)自然一個(gè)不小的熱點(diǎn)，近年來(lái)的項(xiàng)目也是逐漸增長(zhǎng)。

今天就給大家分享一篇有關(guān)炎性小體相關(guān)的思路：The lncRNA Neat1promotes activation of inflammasomes in macrophages，文章發(fā)表在NC雜志上（IF=10分 ）。

炎性小體是是由多種蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體，是細(xì)胞質(zhì)中控制炎癥反應(yīng)和抗病原體感染或損傷的的重要信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)，其還能調(diào)節(jié)caspase-1依賴(lài)的形式編程性細(xì)胞焦亡（pyroptosis），誘導(dǎo)細(xì)胞在炎性和應(yīng)激的病理?xiàng)l件下死亡。目前已發(fā)現(xiàn)的炎性小體主要有5種，即NLRP1炎性小體、NLRP3炎性小體、NLRC4炎性小體、IPAF炎性小體和AIM2炎性小體。已知發(fā)現(xiàn)的炎性小體一般均含有凋亡相關(guān)微粒蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,，ASC）、caspase蛋白酶以及一種NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）家族蛋白（如NLRP1）或HIN200家族蛋白（如AIM2）。

作者首先通過(guò)lncRNA測(cè)序找到與小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞炎性小體相關(guān)的lncRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4個(gè)lncRNA Gm26917，Gm42418，Gm26767和Neat1在NLRP3炎性小體中存在富集。其中通過(guò)敲減實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這4個(gè)lncRNA對(duì)NLRP3炎性小體的激活作用，最終篩選出Neat1作為進(jìn)一步的研究對(duì)象。在Neat1敲除的基因鼠中也同樣驗(yàn)證了Neat1對(duì)NLRP3炎性小體的激活作用。

進(jìn)一步的分子機(jī)制研究表明，Neat1能夠激活NLRC4和AIM2炎性小體（這二者均介導(dǎo)激活caspase-1，誘發(fā)細(xì)胞凋亡），增強(qiáng)了介導(dǎo)caspase-1活化的各種經(jīng)典炎性體的組裝和活化。

進(jìn)一步的研究表明，Neat1對(duì)炎性小體的作用并不依賴(lài)于IL-6（一種促進(jìn)炎癥
和免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子。

既然Neat1對(duì)炎性小體的作用不依賴(lài)于IL-6，作者便考慮Neat1是否與炎性小體之間存在直接的相互作用。利用免疫共沉淀，作者分析出Neat1與pro-caspase-1之間存在著持續(xù)的相互作用，并且是與其p20 domain的作用更為顯著。CLIP-seq實(shí)驗(yàn)則表明，Neat1是通過(guò)其5′ region與pro-caspase-1進(jìn)行相互作用的。

那么Neat1與pro-caspase-1的相互作用，到底對(duì)pro-caspase-1產(chǎn)生了怎樣的影響呢？結(jié)果表明，Neat1是通過(guò)增強(qiáng)pro-caspase-1的P20和P10兩個(gè)亞基之間的相互作用，來(lái)增加pro-caspase-1雜四聚體的穩(wěn)定性的，提高caspase-1的活性，從而進(jìn)一步的促進(jìn)caspase-1依賴(lài)的細(xì)胞凋亡。

到這里，Neat1的下游機(jī)制基本研究完了，下面便研究炎癥與Neat1之間的關(guān)系。

成熟的Neat1一般定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，而當(dāng)炎癥反應(yīng)激活以后，Neat1會(huì)被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而參與到整個(gè)炎癥應(yīng)激反應(yīng)之中。

Neat1的缺失則會(huì)削弱體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

到這里，整個(gè)研究主題lncRNA Neat1在炎癥中的作用便研究透徹了。整個(gè)研究的難點(diǎn)在于，首先要找到合適的lncRNA，其次，炎性小體分為多種，這也是要進(jìn)行大量的嘗試，其中必定包含許多失敗，所以整個(gè)研究的工作量還是相當(dāng)可觀的，能發(fā)NC也是相當(dāng)不易呀！

2021年度國(guó)自然醫(yī)學(xué)部國(guó)自32大科研熱點(diǎn)的中標(biāo)數(shù)統(tǒng)計(jì)如下：