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01
研究背景
一些觀察性研究發(fā)現，血脂異常是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的危險因素，降脂藥物可能降低NAFLD的風險。然而，目前尚不清楚血脂異常是否是NAFLD的病因。這項孟德爾隨機化(MR)研究旨在探討脂質性狀在NAFLD中的因果作用，并評估降脂藥物靶點對NAFLD的潛在影響。
02
研究方法
從全球脂質遺傳學聯盟全基因組關聯研究(GWAS)中提取了與脂質性狀相關的遺傳變異和編碼降脂藥物靶點的基因變異。NAFLD的匯總統(tǒng)計數據來自兩個獨立的GWAS數據集。通過相關組織的表達數量性狀位點數據進一步檢測達到顯著意義的降脂藥物靶點。進行共定位和中介分析以驗證結果的穩(wěn)健性并探索潛在的中介。
03
研究結果
1
血脂特征與NAFLD風險
77個與LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）相關的獨立SNP、50個與TG（甘油三酯）相關的SNP和80個與TC（總膽固醇）相關的SNP被確定為脂質性狀的工具變量。在發(fā)現數據集中，基因相關性TG水平的增加與NAFLD風險的增加名義上相關 (表2)。這一發(fā)現在重復數據集、合并數據集、多變量MR分析中接近于零。LDL-C或TC與NAFLD沒有關聯。
2
降脂藥物靶點與NAFLD風險
圖2顯示了來自兩個獨立數據集的9種降脂藥物類別對NAFLD影響的遺傳代理的關聯。在發(fā)現數據集和復制數據集中，相當于1 mmol/L (88.9 mg/dL) TG降低的LPL增強的遺傳模擬與NAFLD風險降低顯著相關。在發(fā)現隊列中，APOC3抑制對NAFLD風險保護作用的遺傳模擬也有類似的發(fā)現，但在復制隊列中未得到證實。其他藥物靶點的遺傳模擬物(HMGCR、NPC1L1、PCSK9、APOB、LDLR、ABCG5/ABCG8和ANGPTL3)對NAFLD結局的影響是中性的。
3
降脂藥物的靶點和肝功能特征的風險
圖3顯示了9種降脂藥物靶點對肝功能特征影響的遺傳代理的關聯。LPL增強的遺傳擬態(tài)對肝臟脂肪、ALT、ALP、GGT具有保護作用。在NPC1L1抑制的遺傳模擬中也觀察到類似的結果。相比之下，APOB、LDLR和PCSK9對肝酶和/或肝脂肪有不良影響?；虼硪种艸MGCR、APOC3和ANGPTL3對肝臟脂肪具有中性作用，對肝酶具有保護作用。ABCG5/ABCG8對肝臟脂肪有保護作用，但對肝酶有有害作用。
4
基因表達與NAFLD風險
由于LPL基因中降低TG的遺傳變異顯示出與較低NAFLD風險的獨特關聯，因此在基因高表達的全血和皮下脂肪組織中，與LPL表達相關的遺傳變異被用作進一步驗證的工具變量。血液組織和脂肪組織LPL表達增加1-SD與NAFLD風險降低相關(表3)。當使用更嚴格的LD閾值，脂肪組織中LPL表達的結果保持穩(wěn)定。此外，鑒于關于APOC3基因中TG降低的遺傳變異與NAFLD風險之間關系的研究結果不一致，作者進一步利用肝組織和血液組織中APOC3的表達來探討這種關系。在二次分析中，這一發(fā)現接近于零。
5
中介分析
鑒于BMI、腰圍、T2D和收縮壓是NAFLD的公認危險因素，它們可能是LPL對NAFLD風險影響的中介。兩步MR分析研究了從LPL到NAFLD的中介通路。在四個潛在的中介因素中，作者只確定了LPL和T2D風險之間的因果關系。LPL通過T2D對NAFLD的間接影響為0.95 (圖4A)。在調整T2D后，LPL對NAFLD的直接效應(β)從0.52降至0.47，表明LPL增強導致NAFLD風險的降低部分是通過降低T2D風險介導的。兩步順式MR分析未發(fā)現異質性的證據。
進一步的分析研究了血糖特征(即空腹胰島素、空腹血糖和β細胞功能的穩(wěn)態(tài)模型評估)作為LPL激活和NAFLD風險之間關聯的介質的潛在作用。作者發(fā)現，降低空腹胰島素水平適度介導了這種關聯 (圖4B)。
總之，本研究結果不支持血脂異常是NAFLD的病因。在9個降脂藥物靶點中，LPL是NAFLD的一個很有前途的候選藥物靶點。LPL在NAFLD中的作用機制可能獨立于其降脂作用。
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