心力衰竭是許多心血管疾病的最終常見病理。它是世界范圍內(nèi)死亡率和發(fā)病率的主要原因，這給人們帶來了巨大的醫(yī)療壓力，因此，迫切需要開發(fā)新穎的治療方法。
作為基因表達的微調(diào)劑，miRNA在正常發(fā)育和體內(nèi)平衡中起著至關重要的作用，其失調(diào)與多種疾病的發(fā)病機制有關。因此，靶向miRNAs是一種有希望的治療途徑。第一種抗miRNA治療藥物Miravirsen在II期臨床試驗中顯示出抗丙型肝炎病毒感染的功效，且副作用極小。盡管對現(xiàn)有的miRNA干擾技術的不斷開發(fā)和優(yōu)化已在臨床試驗中帶來了治療益處，但仍然存在許多挑戰(zhàn)——半衰期短、脫靶效應和不可代謝分子（例如LNA核苷酸）的潛在積累等。
環(huán)狀RNA（circRNA）是一類新型非編碼RNA，是細胞中普遍存在的環(huán)狀單鏈RNA，研究表明，circRNA主要通過作為miRNA的海綿（sponge）來吸附并抑制miRNA，從而發(fā)揮調(diào)控作用。cicRNA沒有5'端帽子和3'polyA尾巴，免受RNase介導的降解，因此能更穩(wěn)定地存在于細胞中。
2020年4月14日，Molecular Therapy 上線了一篇來自新加坡國立大學的最新研究論文：Engineered circular RNA sponges act as miRNA inhibitors to attenuate pressure overload induced cardiac hypertrophy （工程化環(huán)狀RNA通過海綿作用抑制miRNA來減輕壓力超負荷引起的心肌肥大）。
該研究設計了一種靶向miRNA的circRNA海綿（circmiR），并通過體外和體內(nèi)實驗證實，能夠有效抑制miRNA活性，并減輕心臟病小鼠模型的疾病進展。表明工程化circRNA具有非常大的潛力，可作為未來的治療心臟疾病的方法。
研究人員構建了一個circRNA海綿（circmiR），以靶向已知的引起心肌肥大的miRs-132和-212。在熒光素酶挽救實驗中，表達的circmiR競爭性抑制miR-132和-212活性，并且比線性mRNA海綿具有更高的穩(wěn)定性。
研究團隊進一步確認，包含12個結合位點且間距為12個核苷酸的circRNA海綿（circmiR）設計最佳。
在心臟疾病的橫向主動脈縮窄（TAC）小鼠模型中，使用腺相關病毒（AAV）在體內(nèi)將circmiRs傳遞至心肌細胞。實驗結果顯示，肥大性疾病的特征減弱，并且在治療的小鼠中心臟功能得以保留，證明了circmiR作為新型治療工具的潛力。
此外，circRNA海綿（circmiR）在抑制miRNA功能方面比目前的金標準antagomiR具有更高的體外抑制效果。
總的來說，該研究設計了一種靶向miRNA的circRNA海綿（circmiR），并通過體外和體內(nèi)實驗證實，能夠有效抑制miRNA活性，并減輕心臟病小鼠模型的疾病進展。表明工程化circRNA具有非常大的潛力，可作為未來的治療心臟疾病的方法。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.04.006
