本文刊于：中華心血管病雜志 2021,49(02) : 198-204
作者：徐蘭 夏爽 黎勵(lì)文
單位：廣東省心血管病研究所 廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科 廣東省冠心病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院
摘要
《全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告2017》指出全球73.4%的死亡由慢性非傳染性疾病所致，其中心腦血管疾病、腫瘤和慢性呼吸系統(tǒng)疾病分別位列前3位［1］。越來越多的腫瘤患者生存期明顯延長(zhǎng)，令人激動(dòng)的同時(shí)，隨之而來的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)卻明顯增加，尤其是乳腺癌、肺/支氣管癌、多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者［2］。研究表明合并心血管疾病的腫瘤患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較不合并者高3.78倍，8.8%的長(zhǎng)期存活腫瘤患者死于心血管疾病［2］，其中心力衰竭（心衰）作為最為嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥更是在一定程度上增加了患者的死亡率。心衰是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段，發(fā)達(dá)國(guó)家患病率為1.5%~2.0%［3］，我國(guó)患病率已從2003年的0.9%［4］上升至目前的1.3%， CHINA-HF研究顯示心衰患者院內(nèi)死亡率達(dá)到4.1%［5］。盡管原發(fā)性心血管疾病心肌損害和異常是心衰最主要的病因，但腫瘤本身及抗腫瘤治療引起的心血管損傷同樣扮演著重要角色［6］。最新報(bào)告顯示，高達(dá)25%~30%的心衰患者有10年左右的腫瘤病史，反之腫瘤也同樣決定著心衰的預(yù)后［7, 8］。此外，腫瘤治療相關(guān)的冠狀動(dòng)脈疾病、心臟瓣膜病和血栓疾病等也愈發(fā)嚴(yán)重。腫瘤心臟病學(xué)這一交叉學(xué)科應(yīng)運(yùn)而生，目前已進(jìn)入“臨床交匯”時(shí)代。本文結(jié)合最新指南、專家共識(shí)、科學(xué)聲明及最新研究成果，對(duì)腫瘤治療相關(guān)的心血管損傷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和防治進(jìn)行了梳理與總結(jié)。
2.冠狀動(dòng)脈疾病：冠狀動(dòng)脈疾病也是部分腫瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥，化療藥物影響不盡相同。氟尿嘧啶可通過損傷內(nèi)皮和促進(jìn)血管痙攣導(dǎo)致明顯的心肌缺血和無癥狀心肌缺血，發(fā)生率分別為18%和7%~10%；順鉑可通過促凝機(jī)制造成血栓風(fēng)險(xiǎn)，在睪丸癌治療后的20年絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)8%；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑亦可通過上述機(jī)制促進(jìn)血栓形成，貝伐單抗、索拉非尼、舒尼替尼血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)分別為3.8%、1.7%和1.4%。研究發(fā)現(xiàn)霍格金淋巴瘤幸存者30年累積冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率為10%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2~7倍。治療期間（如嘧啶類藥物）出現(xiàn)心肌缺血，應(yīng)立即停藥，并在治療期間進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)心肌缺血，腫瘤治療后的冠狀動(dòng)脈痙攣可選用硝酸酯類和/或鈣通道阻滯劑治療。
3.心臟瓣膜?。夯熕幬锊⒉粫?huì)直接影響心臟瓣膜，心臟瓣膜病通常繼發(fā)于已存在的瓣膜病變、感染性心內(nèi)膜炎和左心室功能障礙。放療輻射則可直接損害心臟瓣膜，引起瓣膜回縮和晚期鈣化，多表現(xiàn)為二尖瓣狹窄和關(guān)閉不全、主動(dòng)脈瓣狹窄和關(guān)閉不全。研究表明使用20~30 Gy照射劑量30年風(fēng)險(xiǎn)增加1.4%，然而輻射劑量>30 Gy時(shí)心臟瓣膜病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，照射劑量≤30、31~35、36~40和>40 Gy 心臟瓣膜病發(fā)生率分別增加1.4、3.1、5.4和11.8倍［10］。故治療期間需密切監(jiān)測(cè)，做到早診斷早治療。
4.心律失常：腫瘤患者可表現(xiàn)出各種心律失常，包括QT間期延長(zhǎng)、竇性心動(dòng)過速、緩慢性或快速性心律失常。QT延長(zhǎng)與三氧化二砷的相關(guān)性最為明顯，當(dāng)QTc>500 ms、延長(zhǎng)>60 ms或產(chǎn)生心律失常時(shí)應(yīng)考慮停止或替代治療，需避免同時(shí)選用具有QT延長(zhǎng)作用的藥物。室上性心律失常通常以心房顫動(dòng)最為常見，多為術(shù)后心房顫動(dòng)，尤其是接受肺切除術(shù)的患者。放療通常導(dǎo)致竇房結(jié)功能障礙和傳導(dǎo)異常。密切監(jiān)測(cè)心電圖是腫瘤治療期間發(fā)現(xiàn)心律失常必不可少的診療手段。
5.高血壓：近1/3的腫瘤患者會(huì)發(fā)生高血壓，通常是在腫瘤治療的最初幾周，并且可能會(huì)影響患者預(yù)后。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和蛋白酶體抑制劑風(fēng)險(xiǎn)最高，具體機(jī)制與內(nèi)皮功能受損、一氧化氮生成減少和血管收縮有關(guān)。薈萃分析結(jié)果顯示，貝伐單抗、索拉非尼和舒尼替尼治療使高血壓發(fā)病率分別增加了7.5、6.1和3.9倍［11］。
6.血栓栓塞性疾?。簞?dòng)脈血栓事件在腫瘤患者中較為少見，發(fā)生率<1%。血栓前狀態(tài)多發(fā)生在接受蒽環(huán)類藥物、紫杉烷和鉑類治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌，并且預(yù)后較差。靜脈血栓事件發(fā)生率則高達(dá)20%，是腫瘤術(shù)后最常見的死亡原因?；熀脱軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑的聯(lián)合使用使靜脈血栓栓塞和復(fù)發(fā)靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)分別增加6和2倍［12］。
7.周圍血管病與卒中：外周動(dòng)脈疾病最早可能發(fā)生在治療的最初幾個(gè)月，也可能是治療后幾年的晚期效應(yīng)。即使沒有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，接受尼洛替尼、波納替尼治療的慢性髓系白血病患者也可能發(fā)生嚴(yán)重的外周動(dòng)脈疾?。òl(fā)生率高達(dá)30%）［13］。其他與腫瘤治療相關(guān)的外周動(dòng)脈毒性包括雷諾現(xiàn)象和缺血性卒中（多由左旋門冬酰胺酶、順鉑、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和紫杉醇所致）。縱隔、頸部或頭顱放療后卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加至少1倍［14］。
8.肺動(dòng)脈高壓：肺動(dòng)脈高壓是一種罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，研究表明達(dá)沙替尼治療8~40個(gè)月后可導(dǎo)致嚴(yán)重的毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓，不過幸運(yùn)的是替代治療之后可逆。環(huán)磷酰胺和其他烷化劑也被認(rèn)為與肺靜脈閉塞性疾病相關(guān)。在使用已知可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的抗癌藥物治療期間，應(yīng)考慮對(duì)所有患者進(jìn)行非侵入性心血管監(jiān)測(cè)。
9.心包等其他心血管并發(fā)癥：心包損傷常見于蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷和博萊霉素幾類藥物。急性放射性心包損傷并不常見，延遲性心包疾病包括心包炎和慢性心包積液（通常無癥狀），通常在放療后6個(gè)月至15年內(nèi)發(fā)生，且高達(dá)20%的患者在接受高劑量放療后出現(xiàn)慢性和/或縮窄性心包炎［15］，其中縮窄性心包炎被認(rèn)為是心臟接受大劑量輻射的標(biāo)志，與舒張功能障礙和高死亡率相關(guān)［16］。
1.危險(xiǎn)因素：識(shí)別抗腫瘤治療是否增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的第1步是對(duì)心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行有效的基線評(píng)估［9］。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）腫瘤治療和心血管毒性指南指出危險(xiǎn)因素分為以下4種：（1）目前患有心臟疾?。盒乃ィ瑹o癥狀左心室功能障礙，冠心病，伴左心室功能障礙的中重度瓣膜性心臟病，伴左心室肥厚的高血壓性心臟病，肥厚型、擴(kuò)張型和限制性心肌病，心臟結(jié)節(jié)病，心律失常（心房顫動(dòng)、室性快速性心律失常等）；（2）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他心血管疾病危險(xiǎn)因素：年齡（<18歲，>50歲使用曲妥單抗，>65歲使用蒽環(huán)類藥物），50歲以下有心血管疾病家族史，動(dòng)脈性高血壓，糖尿病，高膽固醇血癥；（3）先前有過心臟毒性腫瘤治療：用過蒽環(huán)類藥物，胸部進(jìn)行過放療；（4）生活方式危險(xiǎn)因素：吸煙，嗜酒，肥胖，久坐。第2步是共同危險(xiǎn)因素評(píng)估。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）2019年的科學(xué)聲明指出腫瘤和心血管疾病共同危險(xiǎn)因素包括煙草、血脂異常、炎癥、遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素（如克隆造血）以及某些特定的腫瘤類型（如肺癌）。此外，識(shí)別新的風(fēng)險(xiǎn)因素，如遺傳風(fēng)險(xiǎn)，可能為預(yù)防和治療這兩種疾病提供新的方法［26］。
2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：根據(jù)ESC心衰協(xié)會(huì)與國(guó)際腫瘤心臟病學(xué)會(huì)（International Cardio-Oncology Society，ICOS）合作的腫瘤心臟病學(xué)研究組的立場(chǎng)聲明［27］，建議計(jì)劃接受心臟毒性抗腫瘤治療的患者在風(fēng)險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上接受基線心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。聲明提出針對(duì)7種（蒽環(huán)類藥物、HER2靶向治療、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑、多靶向激酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物、RAF和MEK抑制劑、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑）會(huì)引起包括左心室功能不全和心衰在內(nèi)的心臟毒性腫瘤治療藥物的心血管風(fēng)險(xiǎn)基線評(píng)估模型。危險(xiǎn)因素在2016年ESC腫瘤治療和心血管毒性指南的基礎(chǔ)上稍作改變，分為以下5種：（1）預(yù)先患有心臟疾?。盒乃セ蛐募〔。瑖?yán)重的瓣膜性心臟病、心肌梗死或之前做過血運(yùn)重建手術(shù)，穩(wěn)定性心絞痛，LVEF<50%，LVEF為50%~54%，心律失常；（2）生物標(biāo)記物：基線肌鈣蛋白，基線B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）超過當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室參考范圍的正常上限；（3）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或心血管疾病危險(xiǎn)因素：年齡>80歲，年齡65~79歲，高血壓，糖尿病，慢性腎臟??；（4）之前進(jìn)行過心臟毒性腫瘤治療：用過腫瘤相關(guān)心臟毒性藥物，左胸或縱隔放療，非蒽環(huán)類藥物治療；（5）生活方式危險(xiǎn)因素：目前吸煙或有漫長(zhǎng)吸煙史，肥胖（體重指數(shù)>30 kg/m2）。
盡管以上每項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)在針對(duì)不同藥物評(píng)估時(shí)所處的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)不同，但最終的評(píng)分具有一致性， 分為極高風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、1型中等風(fēng)險(xiǎn)和2型中等風(fēng)險(xiǎn)4級(jí)。評(píng)分結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）低風(fēng)險(xiǎn)人群：無任何危險(xiǎn)因素或僅有1個(gè)1型中等風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。（2）中風(fēng)險(xiǎn)人群：有1個(gè)2型中等風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素或2~4個(gè)1型中等風(fēng)險(xiǎn)因素。（3）高風(fēng)險(xiǎn)人群：有1個(gè)及以上高風(fēng)險(xiǎn)因素或5個(gè)及以上中等風(fēng)險(xiǎn)因素。（4）極高風(fēng)險(xiǎn)人群：有1個(gè)及以上極高風(fēng)險(xiǎn)因素。
3.影像學(xué)檢查：（1）心電圖和超聲心動(dòng)圖：建議所有患者在治療前和治療中均進(jìn)行心電圖檢查。心電圖可用于檢測(cè)心臟毒性的任何體征，包括靜息性心動(dòng)過速、ST-T波改變、傳導(dǎo)障礙、QT間期延長(zhǎng)或心律失常。超聲心動(dòng)圖是檢測(cè)腫瘤治療前后心肌功能障礙的首選方法，可根據(jù)LVEF改變程度診斷CTRCD。在治療或隨訪過程中應(yīng)反復(fù)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，以確定恢復(fù)情況或檢測(cè)不可逆的左心室功能障礙［9］。LVEF下降超過10%、降至低于正常下限或左心室收縮期整體縱向應(yīng)變較基線減少>15%提示有心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。（2）心臟磁共振（CMR）：CMR是評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能的有效工具。其有助于確定左心室功能障礙病因［28］，也可用于評(píng)估心包情況，釓對(duì)比劑延遲強(qiáng)化技術(shù)有助于檢測(cè)心肌瘢痕或纖維化，在左心室功能受損的情況下可能具有判斷預(yù)后的價(jià)值。值得注意的是彌漫性蒽環(huán)類藥物纖維化不能用傳統(tǒng)的釓對(duì)比劑延遲顯像技術(shù)進(jìn)行評(píng)估［29］。（3）放射性核素心室顯像：放射性核素顯像技術(shù)已應(yīng)用多年，其診斷心臟毒性的標(biāo)準(zhǔn)是LVEF<50%且下降>10%。對(duì)于診斷化療引起的心臟毒性具有較高的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，但提供的心臟結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)信息有限，且有輻射暴露的風(fēng)險(xiǎn)［9］。（4）生物標(biāo)記物：早期心肌肌鈣蛋白升高提示抗腫瘤治療引起心衰風(fēng)險(xiǎn)增加，但尚缺乏相關(guān)證據(jù)［9］，盡管在一項(xiàng)對(duì)95例多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，接受蛋白酶體抑制劑治療后，基線BNP水平是最具有預(yù)測(cè)心臟事件價(jià)值的指標(biāo)［30］。2020歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（European Society for Oncology， ESMO）抗腫瘤治療心血管管理指出盡管肌鈣蛋白、BNP和NT-proBNP在接受潛在心臟毒性化療藥物患者中的常規(guī)使用還未得到充分證實(shí)，但是可利用基線水平有效篩查高危患者［31］。一項(xiàng)對(duì)703例癌癥患者3年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物治療后肌鈣蛋白I水平正常者心臟事件發(fā)生率較低， 高敏肌鈣蛋白水平的變化在心臟毒性方面顯示出極佳的預(yù)測(cè)價(jià)值［32］。另一項(xiàng)關(guān)于95例正在接受蛋白酶體抑制劑治療的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的前瞻性研究顯示，基線利鈉肽水平對(duì)心臟事件具有極佳的預(yù)測(cè)價(jià)值［33］。C反應(yīng)蛋白作為非特異性炎癥指標(biāo)，常規(guī)化療對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)以判斷心臟毒性的數(shù)據(jù)缺乏，然而在過繼性T細(xì)胞療法中其顯示出一定的價(jià)值，可間接反映心肌損害。
2020 ESMO專家共識(shí)建議：篩查腫瘤患者已知的心血管疾病危險(xiǎn)因素；根據(jù)現(xiàn)行指南對(duì)確定的心血管疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行治療；許多類型的腫瘤治療，特別是縱隔和左胸放療以及某些傳統(tǒng)化療藥物和靶向藥物，對(duì)心臟和血管系統(tǒng)影響很大，建議監(jiān)測(cè)心血管安全性；建議心血管、腫瘤、血液和放射專家盡早密切合作，以確保腫瘤患者終生心血管健康，避免不必要的腫瘤治療終止［30］（圖1）。2019年AHA科學(xué)聲明也指出在腫瘤治療之前、期間和之后都必須動(dòng)態(tài)管理和滿足心血管護(hù)理需求，并高效整合心臟和腫瘤健康團(tuán)隊(duì)（包括腫瘤科、血液科、外科和姑息治療醫(yī)生以及藥劑師）協(xié)同治療［26］。治療前， 若40%≤LVEF<50%，在進(jìn)行潛在的心臟毒性治療之前，推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）和β受體阻滯劑進(jìn)行治療；對(duì)于LVEF<40%的患者，除非沒有其他有效的抗腫瘤治療方案，否則不推薦進(jìn)行蒽環(huán)類藥物治療［30］。
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總之，隨著腫瘤學(xué)的迅速發(fā)展腫瘤診療方面已取得新的突破，目前已從非選擇性毒素治療轉(zhuǎn)向特定生理途徑的靶向治療，給全世界腫瘤患者帶來了新的希望，顯著提高了腫瘤患者的生存率［26］。然而心血管疾病領(lǐng)域?yàn)榇烁冻隽恕皯K痛代價(jià)”，反而使腫瘤幸存者的心血管疾病死亡率高于腫瘤本身復(fù)發(fā)死亡率。流行病學(xué)資料顯示，目前大多數(shù)臨床試驗(yàn)納入的患者主要是年輕人群，故對(duì)于心血管毒性的發(fā)病率可能有所低估。目前的研究探索限于抗腫瘤治療可能從不同機(jī)制上引起心血管損傷，然而腫瘤和心血管疾病共同危險(xiǎn)因素的控制，心血管安全性能高的新型抗腫瘤治療的探索，早期心血管損傷識(shí)別、安全性評(píng)價(jià)和治療手段的提高，如何將心臟腫瘤學(xué)基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究高效整合等諸多方面仍缺乏可靠證據(jù)，尤其是我國(guó)癌癥人群相關(guān)數(shù)據(jù)，有待大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)探究［26］。研究中還需更嚴(yán)格地識(shí)別單藥和聯(lián)合用藥心血管和心臟代謝的不良反應(yīng)，進(jìn)一步探索腫瘤合并心血管疾病的新生標(biāo)記物，加快動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床的轉(zhuǎn)化研究，從基因的角度突破以期達(dá)到個(gè)體化和精準(zhǔn)醫(yī)療。腫瘤心臟病學(xué)充滿機(jī)遇又挑戰(zhàn)巨大，發(fā)展迫在眉睫。
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參考文獻(xiàn)（略）
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