Lajos Pusztai博士
在2020年AACR上美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院乳腺腫瘤科主任Lajos Pusztai博士公布了德瓦魯單抗+奧拉帕利+紫杉醇用于高危HER2陰性乳腺癌的II/III期研究（（I-SPY2試驗）。
德瓦魯單抗
德瓦魯單抗（Durvalumab），商品名Imfinzi，首個在國內(nèi)申請上市的PD-L1單抗藥物。在I/II期試驗中，德瓦魯單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+多柔比星/環(huán)磷酰胺（密集型給藥）作為新輔助化療治療三陰性乳腺癌，病理完全緩解率為44%。在II期試驗中德瓦魯單抗+蒽環(huán)類藥物+紫杉醇藥物病理完全緩解率，病理完全緩解率為53%。
奧拉帕尼
奧拉帕尼是全球上市的首個口服類的ADP核糖聚合酶(PARP)類抑制劑。在OlympiAD（OlympiAD是一個隨機、開放的III期研究）中，評估了奧拉帕尼單藥對比化療用于HER2陰性且伴有胚系BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。奧拉帕尼組的無病生存期為7.0個月，客觀緩解率為60%，顯著優(yōu)于化療組。
I - SPY2平臺試驗
I-SPY試驗是一系列多中心II期試驗，采用適應(yīng)性設(shè)計，研究納入了高危乳癌患者，主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括靶病灶（大小≥2.5cm）；體力狀況（PS）評分＜2分；若為激素受體陽性患者，其經(jīng)基因標(biāo)志檢測系統(tǒng)Mamma Print評估需為高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者等。符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者接受以下治療：
■ 對照組：每周接受紫杉醇80mg/m2治療12周，然后進行4個周期的阿霉素/環(huán)磷酰胺治療。
■ 德瓦魯單抗+奧拉帕利試驗組: 每周接受紫杉醇80mg/m2治療12周，聯(lián)合每4周1500 mg 德瓦魯單抗連續(xù)3個周期，聯(lián)合在第1至11周內(nèi)每天接受100 mg。
■其他藥物的試驗組：略。
兩組均在12周后接受德瓦魯單抗60mg/m2，環(huán)磷酰胺600mg/m2，持續(xù)8-12周。試驗的主要終點為病理完全緩解（定義為在乳房或淋巴結(jié)中無殘留浸潤癌），它是無病生存期的潛在替代指標(biāo)，尤其是在三陰性乳腺癌中。
患者的一般資料
患者特征
（n=71）
對照組（n=299）
平均年齡，歲（范圍）
46（28-71）
48（24-80）
種族
白種人
59（81%）
234（78%）
亞裔美國人
8（11%）
40（13%）
亞洲人
6（8%）
22（7%）
其他
0（0%）
3（1%）
激素受體(HR)狀態(tài)，n（%）
陽性
52（71%）
157（53%）
陰性
21（29%）
142（47%）
平均腫瘤大小，厘米（范圍）
3.7（1.9-13）
3.8（1.2-15）
可觸及結(jié)節(jié)
是
21（29%）
109（36%）
否
19（26%）
129（43%）
數(shù)據(jù)缺失
33（45%）
51（20%）
安全性評估
至數(shù)據(jù)截止日期（2020年3月15日）德瓦魯單抗+奧拉帕利組共有43名受試者、對照組共有251名受試者發(fā)生不良發(fā)應(yīng)，兩組3/4級的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為58%和41%。在特殊關(guān)注的免疫毒性方面，兩組的3級的不良反應(yīng)分別為19%和1.6%，包括結(jié)腸炎、腎上腺功能不全、肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、胰腺炎、垂體炎、糖尿病、肝炎、甲狀腺炎。其中，德瓦魯單抗+奧拉帕利組共發(fā)生8例免疫毒性不良事件，結(jié)腸炎（3例）、腎上腺功能不全（3例）、胰腺炎（1例）、甲狀腺炎（1例）。
有效性評估
在3種生物標(biāo)志物亞組中，德瓦魯單抗+奧拉帕利組的病理完全緩解率均顯著高于對照組。
■ 人表皮生長因子受體-2（HER2）陰性/雌激素受體（ER）陽性（高復(fù)發(fā)風(fēng)險）人群：兩組病理完全緩解率分別為37%和22%。
■ HER2陰性/ER陽性（高復(fù)發(fā)風(fēng)險）人群：兩組病理完全緩解率分別為28%和14%。
■ 三陰性乳癌：兩組病理完全緩解率分別為47%和27%。
在探索性分析中，評估兩組治療ER陽性/ HER2陰性的乳腺癌患者的療效。MammaPrint高風(fēng)險( MP1 ) 亞組試驗組病理完全緩解率為9%，對照組10%。MammaPrint超高風(fēng)險（MP2）亞組試驗組病理完全緩解率達到64％，而對照組則為22％。MP2比MP1 亞組治療獲益更顯著。
總之，這種德瓦魯單抗+奧拉帕利+紫杉醇作為新輔助化療治療高危HER2陰性乳腺癌的療效令人振奮，優(yōu)于單用紫杉醇治療，但是相關(guān)毒性問題可能仍需要關(guān)注，后續(xù)會有確證性試驗進行更深入的探索，我們拭目以待。
參考來源：
1.https://www.ascopost.com/news/april-2020/durvalumabolaparibpaclitaxel-graduates-in-her2-negative-breast-cancer/
2.https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/aacr/86184
